今日ASCO年會(huì)的亮點(diǎn)之一，無(wú)疑是安進(jìn)帶來(lái)的KRAS G12C抑制劑AMG 510。在對(duì)RAS基因進(jìn)行了數(shù)十年的研究之后，這也是首款進(jìn)入臨床階段的KRAS G12C抑制劑。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，它的抗腫瘤活性充滿潛力。

該研究共入組35例有KRAS G12C突變的患者，患者有不同的腫瘤類型，且先前均接受了兩種及以上的其他治療。在10例可評(píng)估的非小細(xì)胞肺癌患者中，有5例獲得部分緩解，另有4例疾病穩(wěn)定，客觀緩解率達(dá)50%，疾病控制率為90%。

研究主要終點(diǎn)是安全性，在測(cè)試的劑量水平中，尚未觀察到任何限制劑量的毒性。35例患者中有6例出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，但是沒有1例與AMG 510相關(guān)。常見治療相關(guān)不良反應(yīng)包括食欲減退、腹瀉、疲勞、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，大多程度輕微(1~2級(jí))。

研究顯示，AMG 510單藥可阻止大多數(shù)KRAS G12C突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌患者的腫瘤生長(zhǎng)，且耐受性良好。目前，這項(xiàng)試驗(yàn)仍在繼續(xù)，將收集更多臨床療效數(shù)據(jù)，并探索與PD-1/PD-L1聯(lián)用的療效。

安進(jìn)相關(guān)負(fù)責(zé)人指出，KRAS是人類最早發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一，但由于其蛋白缺乏傳統(tǒng)小分子藥物的“結(jié)合口袋”，一直被認(rèn)為“無(wú)可成藥性”。而通過(guò)對(duì)KRAS的解碼，研究人員們發(fā)現(xiàn)了其蛋白表面一個(gè)隱藏的“溝槽”(groove)，這也讓靶向KRAS成為可能。

通過(guò)對(duì)突變KRAS蛋白的12號(hào)半胱氨酸進(jìn)行不可逆的結(jié)合，AMG 510能將其鎖定在失活狀態(tài)。由于其對(duì)KRAS G12C有高度選擇性，相信AMG 510無(wú)論是作為單藥，還是與其他靶向療法和免疫療法進(jìn)行組合，都有望帶來(lái)高度的治療潛力。

(編譯 林語(yǔ)城)、