美國密歇根大學(xué)Tsung等報(bào)告，不到1/3的肝損傷為帕博利珠單抗免疫治療所致，肝損傷的主因?yàn)楦蝺?nèi)的腫瘤進(jìn)展。(Aliment Pharmacol Ther. 2019年7月15日在線版 doi: 10.1111/apt.15413)

為了明確帕博利珠單抗治療相關(guān)的肝損傷發(fā)生率，以及原因和結(jié)局，研究者自密歇根醫(yī)學(xué)癌癥登記數(shù)據(jù)庫中識別出491例接受帕博利珠單抗治療的患者，并通過自助式電子病歷搜索工具Data Direct提取患者的健康數(shù)據(jù)，包括出生日期、性別、民族/種族、體質(zhì)指數(shù)以及帕博利珠單抗治療的劑量和頻率等。此外，在免疫療法之前、期間和之后，測量天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素水平。人工檢索其他數(shù)據(jù)，包括其他的免疫療法或靶向肝臟的治療、現(xiàn)有的腫瘤類型、治療前肝臟影像學(xué)檢查、肝臟活檢報(bào)告和類固醇的使用情況。

結(jié)果顯示，70例(14.2%)患者發(fā)生了肝損害，發(fā)生的中位時(shí)間為62天;71.4%的患者在發(fā)病時(shí)有膽汁淤積性損傷。這意味著肝細(xì)胞分泌受損導(dǎo)致膽汁流量顯著減少。該隊(duì)列研究觀察到的肝損傷總發(fā)生率與既往報(bào)道相當(dāng)。

肝損傷患者的中位年齡、性別和腫瘤類型與未經(jīng)歷肝損傷的患者相似。然而，肝損傷患者更常見肝轉(zhuǎn)移。在隨訪期間，肝損傷患者不太可能出現(xiàn)腫瘤緩解并且死亡率較高。僅20例肝損傷被認(rèn)為或?yàn)樗幬镎T導(dǎo)的肝毒性，這些患者于隨訪期出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷或混合損傷模式、接受糖皮質(zhì)激素治療、死亡率較低的可能性均顯著增高。

肝轉(zhuǎn)移患者的比例較大、帕博利珠單抗之前接受了其他的近期治療，均可能是肝損傷組患者不良結(jié)局的相關(guān)因素;這與更晚期和難治性癌癥的治療模式一致。治療前基線肝轉(zhuǎn)移是與肝損傷發(fā)展唯一相關(guān)的獨(dú)立因素。只有少數(shù)肝損傷病例可被歸因于帕博利珠單抗的肝毒性，肝癌才是大多數(shù)膽道良性梗阻或惡性梗阻的主因。

研究者表示，對于許多既往無法治愈的腫瘤患者而言，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是改變游戲規(guī)則的選擇，但面對各種免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，包括肝臟毒性，許多醫(yī)生并不知道應(yīng)該如何診斷或治療。血清學(xué)檢測和肝臟對比增強(qiáng)成像對肝損傷的原因進(jìn)行全面評估是非常重要的。檢查點(diǎn)抑制劑所致的藥物性肝損傷并非一些早期研究所提示的自身免疫性肝炎，而是“免疫介導(dǎo)的肝臟損傷”，且類固醇可能有效。 (編譯 盧春燕)