研究或發(fā)現(xiàn)胰腺癌長期生存秘密 長期生存者腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)特定微生物 糞菌移植可控制腫瘤生長
美國MD安德森癌癥中心研究者發(fā)現(xiàn),少數(shù)長期生存的胰腺癌患者,腫瘤中的微生物明顯更為多樣。多樣性較高和較低的患者,中位生存期足足相差8年。且在小鼠模型上,通過糞菌移植可以影響胰腺癌中的微生物,增加腫瘤中激活的T細胞,控制腫瘤生長。(Cell. 2019; 178: 795-806.e12. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.008)
胰導管腺癌號稱癌中之王,多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)即晚期,5年生存率只有9%。即使早期發(fā)現(xiàn),可手術切除,復發(fā)率也很高,中位生存期只有24~30個月左右。不過,也還是有少數(shù)患者可達到5年生存的臨床治愈標準。
研究顯示,這些長期生存患者胰腺癌的腫瘤新抗原,無論是質(zhì)量還是數(shù)量,都明顯高于其他胰腺癌患者,且很多并不像一般的腫瘤新抗原,反倒跟一些微生物抗原差不多。
胰腺癌里面有不少微生物,其中一些還可能影響腫瘤治療,比如其中的丙型變形菌,可把化療藥物吉他西濱滅活,幫助腫瘤抵御化療。腫瘤里的一些微生物,與腸道中的很像,使用抗生素改變菌群也能影響胰腺癌的治療效果?;蛟S,少數(shù)胰腺癌患者能長期生存,與腫瘤中的這些細菌相關。
研究者選取了MD安德森癌癥中心救治的43例胰腺癌患者的資料和手術切除的腫瘤樣本。其中21例生存期超過5年,中位生存10.1年,被分為長期生存組(LTS)。另22例生存期不足5年,中位生存1.6年,被分為短期生存組(STS)。此外,還有來自約翰霍普金斯醫(yī)院的15例長期生存者和10例短期生存者也被納入研究。
通過16S rRNA測序,研究者檢測了這些患者腫瘤中的細菌。結(jié)果顯示,那些長期生存患者的腫瘤中,微生物的種類數(shù)量明顯多于短期生存患者。腫瘤微生物最多樣的一半患者,中位生存期有9.66年,而多樣性較差的一半中位生存期只有1.66年。
具體來說,長期生存的患者腫瘤中,α-變形菌綱、鞘脂桿菌綱和黃桿菌綱較有優(yōu)勢,而短期生存患者的腫瘤里則由梭菌綱和擬桿菌綱占主導地位。尤其是假黃色單胞菌、糖多孢菌和鏈霉菌,在長期生存患者的腫瘤中明顯富集。
根據(jù)這三類腫瘤微生物預測患者能否長期生存,在安德森癌癥中心患者中,曲線下面積可達到0.8889,在約翰霍普金斯醫(yī)院的患者中也可達到0.8667。
在進一步的研究中,研究者又發(fā)現(xiàn)了一類跟長期生存關系密切的腫瘤微生物——克勞氏芽孢桿菌。將其加入長期生存預測模型后,對兩家醫(yī)院的患者長期生存預測的曲線下面積分別達到0.9751和0.9917,幾乎完全準確。
在對這些患者腫瘤組織的分析中,研究者發(fā)現(xiàn),長期生存的患者腫瘤中,成熟的CD8+ T細胞明顯多于短期生存患者的腫瘤,攜帶殺傷腫瘤用的顆粒酶B的細胞也更多。而這兩種細胞的組織密度都與腫瘤微生物的多樣性有緊密關系,特別是CD8+ T細胞的數(shù)量,與假黃色單胞菌、糖多孢菌和鏈霉菌明顯正相關。
這些腫瘤中的細菌,可能通過促進CD8+ T細胞的募集和活化而促進抗腫瘤免疫反應。
在對3例胰腺癌患者手術切除的腫瘤樣本、腫瘤旁正常組織和糞便中的微生物分析中,研究者發(fā)現(xiàn),腫瘤中的微生物約有25%也存在于腸道,而癌旁組織中不存在腸道微生物。腸道微生物可能有能力特異性地在胰腺腫瘤上定植。
或許,可通過改變腸道微生物的方法,改變腫瘤中的微生物,治療胰腺癌。研究者獲取了晚期胰腺癌患者、長期生存的胰腺癌患者和健康志愿者的糞便菌群,將其移植給原位胰腺癌模型小鼠。
相比于接受晚期胰腺癌患者菌群的小鼠,接受長期生存的胰腺癌患者菌群的小鼠身上的腫瘤,生長速度明顯減慢,腫瘤體積小了70%。腫瘤中CD8+ T細胞的總數(shù)和被激活的數(shù)量也明顯增多,血清中免疫因子IFN-γ和IL-2的水平也更高。而使用抗體去除CD8+ T細胞后,長期生存者的菌群對胰腺癌的抑制作用也消失了。提示糞菌移植可改變腫瘤微生物,增強抗腫瘤免疫,抑制胰腺癌生長。
研究者認為,糞菌移植實驗的結(jié)果為通過改變腫瘤免疫微環(huán)境來改善胰腺癌治療提供了重要的治療機會,當然在那之前還有很多研究工作要做。
(編譯 崔藝棠)
