美國(guó)希望之城國(guó)家醫(yī)療中心Dong等發(fā)現(xiàn)，被腫瘤激活的NK細(xì)胞會(huì)表達(dá)PD-L1，而PD-L1單抗Atezolizumab可激活NK細(xì)胞上的PD-L1信號(hào)，進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤活性。(Cancer Discov. 2019年7月24日在線版. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-1259.)

抗PD-(L)1的免疫治療確實(shí)給腫瘤的治療帶來(lái)了革命性的變化，但也有著有效率不高的缺點(diǎn)，比如PD-L1抗體Atezolizumab，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌中的有效率，分別只有26%、21%和13%。不過(guò)在一些沒(méi)有PD-L1表達(dá)的腫瘤中，Atezolizumab也依然抑制了腫瘤。

理論上，Atezolizumab是阻斷腫瘤上的PD-L1發(fā)揮對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用的，若腫瘤本身就不表達(dá)PD-L1，Atezolizumab自然也不可能通過(guò)封閉腫瘤PD-L1激活免疫細(xì)胞，那它又是如何起作用的呢?

研究者從健康的志愿者體內(nèi)分離了NK細(xì)胞，將其與一種低表達(dá)PD-L1的白血病細(xì)胞共培養(yǎng)。接觸到腫瘤細(xì)胞后，這些NK細(xì)胞在2個(gè)小時(shí)內(nèi)開(kāi)始脫顆粒、分泌IFN-γ，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。而到了共培養(yǎng)16小時(shí)時(shí)，NK細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)升高，最終約14.2%~74.4%的NK細(xì)胞上有PD-L1的表達(dá)。

這些PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞，相比不表達(dá)PD-L1的NK細(xì)胞，體積更大，有更多的線粒體和脂質(zhì)體，效應(yīng)分子CD107a和IFN-γ表達(dá)更多，而讓其回到骨髓的歸巢因子CXCR4表達(dá)減少。更為重要的是，這些PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞，對(duì)腫瘤的抑制作用也更強(qiáng)。

向NK細(xì)胞中轉(zhuǎn)入PD-L1也可增加其效應(yīng)分子的表達(dá)，而敲除PD-L1則會(huì)降低效應(yīng)分子的表達(dá)。

在急性白血病患者體內(nèi)，研究者發(fā)現(xiàn)，大多也存在著PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞。在77%的患者中，PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞占比超過(guò)40%。而且在兩周的標(biāo)準(zhǔn)化療后，獲得完全緩解的患者，其體內(nèi)PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞明顯多于沒(méi)有完全緩解的患者。PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞與患者的預(yù)后相關(guān)。

接下來(lái)就要看看PD-L1抗體Atezolizumab會(huì)對(duì)這些表達(dá)PD-L1的NK細(xì)胞的影響了。為了徹底排除Atezolizumab的其他作用途徑，研究者敲除了所用的白血病細(xì)胞中的PD-L1基因。敲除后，這些白血病細(xì)胞依然可誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)PD-L1。

研究者發(fā)現(xiàn)，在PD-L1抗體Atezolizumab的作用下，那些經(jīng)白血病細(xì)胞誘導(dǎo)，表達(dá)PD-L1的NK細(xì)胞上，PD-L1和各種效應(yīng)分子的表達(dá)進(jìn)一步增加，對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用也更強(qiáng)。

在移植了人NK細(xì)胞的白血病小鼠模型上，Atezolizumab的治療也顯著提高了小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞中效應(yīng)分子顆粒酶B、IFN-γ和CD107a的表達(dá)，顯著降低了小鼠的腫瘤負(fù)荷。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，三種細(xì)胞因子，IL-12、IL-15和IL-18，聯(lián)合使用，也可激活NK細(xì)胞，增加NK細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)。

而接種了人NK細(xì)胞和致死量白血病細(xì)胞的小鼠，在Atezolizumab的治療下最多存活16天，在三種細(xì)胞因子的治療下最多存活21天，但如果聯(lián)合使用三種細(xì)胞因子和Atezolizumab，直到40天后還有50%的小鼠存活。

研究者認(rèn)為，該研究為腫瘤細(xì)胞不表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體時(shí)為何免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍有效這一問(wèn)題提供了一個(gè)科學(xué)解釋。對(duì)PD-L1表達(dá)的NK細(xì)胞使用檢查點(diǎn)抑制劑可以導(dǎo)致更強(qiáng)的抗癌活性，這為我們提供了另一種治療更多癌癥的有效方法。

除了NK細(xì)胞，研究者還發(fā)現(xiàn)，CD8+ T細(xì)胞和B細(xì)胞，也會(huì)在腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)下表達(dá)PD-L1，或許它們對(duì)PD-L1抗體也會(huì)有相似的反應(yīng)。 (編譯 王宇)