美國紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心Motzer等報(bào)告，延長隨訪結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab方案對比舒尼替尼方案治療中?；颊吆透呶；颊呷杂袃?yōu)越的療效，提示聯(lián)合方案一線治療晚期腎透明細(xì)胞癌時(shí)各風(fēng)險(xiǎn)亞組患者均有長期獲益。(Lancet Oncol. 2019年8月16日在線版)

為了評估納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab對比舒尼替尼延長隨訪時(shí)的療效和安全性，該項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期研究(CheckMate 214)自28個(gè)國家的175家醫(yī)院和癌癥中心入組初治的晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞成人患者(組織學(xué)證實(shí)具有透明細(xì)胞成分)。

根據(jù)國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟風(fēng)險(xiǎn)評分將患者分為風(fēng)險(xiǎn)良好亞組、中度風(fēng)險(xiǎn)亞組和風(fēng)險(xiǎn)不良亞組，并隨機(jī)分配(1︰1)開放標(biāo)簽接受納武利尤單抗(3 mg/kg)聯(lián)合Ipilimumab(1 mg/kg，q21×4)繼以納武利尤單抗(3 mg/kg，q14)治療，或舒尼替尼(50 mg qd，用4周停2周方案)治療，分層因素包括風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)和地理區(qū)域。

共同的主要終點(diǎn)為每個(gè)獨(dú)立的影像學(xué)審查委員會(IRRC)評估的總生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)，以及在中度風(fēng)險(xiǎn)亞組和風(fēng)險(xiǎn)不良亞組中評估的客觀緩解率。

結(jié)果顯示，2014年10月16日至2016年2月23日，篩選出了1390例患者，1096例(79%)符合條件接受隨機(jī)分組，其中納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組和舒尼替尼組中意向治療患者分別為550例和546例，中度風(fēng)險(xiǎn)/風(fēng)險(xiǎn)不良患者分別為425例和422例，風(fēng)險(xiǎn)良好者分別為125例和124例。

延長隨訪時(shí)間的中位值為32.4個(gè)月(IQR：13.4~36.3個(gè)月)，在中度風(fēng)險(xiǎn)/風(fēng)險(xiǎn)不良患者中，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組對比舒尼替尼組在中位OS(尚未達(dá)到 vs. 26.6個(gè)月;HR=0.66，95%CI 0.54~0.80，P<0.0001)、中位PFS(8.2個(gè)月 vs. 8.3個(gè)月;HR=0.77，95%CI 0.65~0.90，P=0.0014)和客觀緩解率(42% vs. 29%，P=0.0001)方面均繼續(xù)保持優(yōu)勢。

同樣，在意向治療患者中，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組對比舒尼替尼組在中位OS(尚未達(dá)到 vs. 37.9個(gè)月;HR=0.71，95%CI 0.59~0.86，P=0.0003)中位PFS(9.7個(gè)月 vs. 9.7個(gè)月;HR=0.85，95%CI 0.73~0.98，P=0.027)和客觀緩解率(41% vs. 34%，P=0.015)方面也均繼續(xù)保持優(yōu)勢。

在所有接受治療的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組中最常見的3~4級治療相關(guān)不良事件為脂肪酶水平增高(10%)、淀粉酶水平增高(6%)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平增高(5%)，而在舒尼替尼組則為高血壓(17%)、疲勞(10%)和PPE癥狀(9%);治療相關(guān)死亡分別為8例和4例。

意大利研究者Procopio表示，美國FDA批準(zhǔn)了納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab(2018年)、Avelumab聯(lián)合阿昔替尼(2019年)、帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼(2019年)，這為晚期腎細(xì)胞癌單藥一線治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療奠定了基礎(chǔ)。

但尚有幾個(gè)問題值得探究。首先，腎細(xì)胞癌的分子異質(zhì)性和代謝異質(zhì)性是眾所周知的，因此缺少預(yù)測性生物標(biāo)志物仍為主要問題。其次，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療的主要原因尚不完全清楚;是不同作用機(jī)制能夠發(fā)生協(xié)同效應(yīng)，還是研究治療療效的累加?此外，大多數(shù)晚期腎細(xì)胞癌患者接受了幾種順序的治療，這可能改變了疾病的臨床過程。

再次，CheckMate 214、JAVELIN Renal 101和KEYNOTE 426研究之間結(jié)果只能間接對比，免疫治療組合療效的解釋可能會被部分混淆;事實(shí)上，參加三項(xiàng)試驗(yàn)的患者人群并不完全相同，終點(diǎn)雖相似但也不同。最后，對照所用舒尼替尼是否為最佳的單藥治療尚存疑問。雖然舒尼替尼的使用時(shí)間較長、且最常被應(yīng)用，但也有研究顯示Cabozantinib在控制疾病進(jìn)展方面優(yōu)于舒尼替尼。

(編譯 李書燕)