美國(guó)克利夫蘭診所、Taussig癌癥研究所Ornstein等報(bào)告，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者中，阿昔替尼個(gè)體化給藥方案并未達(dá)到研究預(yù)設(shè)的無(wú)進(jìn)展生存閾值，但該個(gè)體化滴定方案是可行的且具有強(qiáng)大的臨床活性。(Lancet Oncol. 2019年8月16日在線版)

為了評(píng)估阿昔替尼劑量滴定治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者時(shí)的活性，該項(xiàng)多中心Ⅱ期阿昔替尼個(gè)體化給藥試驗(yàn)入組既往檢查點(diǎn)抑制劑經(jīng)治的患者，給予阿昔替尼起始劑量為5 mg bid ，每14天為一個(gè)劑量滴定周期，每次劑量增加1 mg，直至最大劑量10 mg bid;若期間出現(xiàn)阿昔替尼相關(guān)的≥2級(jí)的黏膜炎、腹瀉、手足綜合征或疲勞則調(diào)整用藥情況。

入組條件：≥18歲;組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(透明細(xì)胞型);卡氏評(píng)分≥70%;具有檢查點(diǎn)抑制劑近期治療的可測(cè)量病灶;不限制既往治療線數(shù)。若發(fā)生了≥1種上述2級(jí)不良事件，則在恢復(fù)相同劑量之前停用阿昔替尼3天。如果因復(fù)發(fā)了2級(jí)不良事件導(dǎo)致治療中斷，或發(fā)生了3~4級(jí)不良事件，則減量治療。主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

結(jié)果顯示，2016年1月5日至2018年2月21日，納入了40例至少接受了一劑研究治療的患者。中位隨訪8.7個(gè)月(IQR：3.7~14.2個(gè)月)，中位PFS為8.8個(gè)月(95%CI 5.7~16.6個(gè)月)。

疲勞(83%)和高血壓(75%)是最常見(jiàn)的各級(jí)別不良事件。最常見(jiàn)的3級(jí)不良事件為高血壓(24例，60%)。4級(jí)不良事件1例(3%，脂肪酶升高)，未見(jiàn)治療相關(guān)性死亡?？赡芘c治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件8例(20%)，最常見(jiàn)的為脫水(4例)和腹瀉(2例)。

意大利研究者Porta表示：據(jù)報(bào)道，腎透明細(xì)胞癌的關(guān)鍵遺傳標(biāo)志——VHL腫瘤抑制基因的遺傳改變，在各線治療之間仍會(huì)增加表達(dá)。這提示血管生成是VHL基因改變的直接分子后果，仍為腎癌自然病史的主要通路。

因此，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑失效后，阿昔替尼似乎是一種合理的策略。相比其他抗血管生成藥物，阿昔替尼具有三個(gè)理論優(yōu)勢(shì)：即對(duì)三種VEGF-R的有效性和選擇性、較少脫靶事件所具有的安全性，個(gè)體化劑量滴定充分發(fā)揮作用的可行性。

(編譯 李書(shū)燕)