美國麻省總醫(yī)院Shaw等報(bào)告，針對(duì)ROS1陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，Lorlatinib有臨床活性，且對(duì)攜帶中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶及既往克唑替尼治療者也有效。(Lancet Oncol. 2019年10月25日在線版)

Lorlatinib是一種高效靶向ALK和ROS1的第三代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，且可通過血腦屏障，臨床前研究顯示其有效。

為了明確Lorlatinib對(duì)晚期ROS1陽性NSCLC患者的抗腫瘤活性和安全性，該項(xiàng)開放標(biāo)簽的單臂Ⅰ/Ⅱ期研究自全球12個(gè)國家/地區(qū)的28家醫(yī)院入組相關(guān)患者，給予Lorlatinib100 mg qd q21(Ⅰ期劑量遞增階段從10 mg qd開始直至100 mg bid)，直至研究者確定出現(xiàn)了疾病進(jìn)展、不可接受的毒性作用、撤回知情同意或死亡。

入組條件：≥18歲;組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為ROS1陽性的晚期NSCLC，伴有或不伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;ECOG PS評(píng)分≤2分(Ⅰ期階段僅≤1分)。主要終點(diǎn)為總緩解率和顱內(nèi)腫瘤緩解率，由獨(dú)立中心評(píng)估。

結(jié)果顯示，2014年1月22日至2016年10月2日，評(píng)估了364例患者，其中69例為ROS1陽性的NSCLC。21例(30%)初次接受TKI治療，40例(58%)曾接受過克唑替尼作為他們唯一的TKI方案，8例(12%)曾接受過1種非克唑替尼的ROS1 TKI治療或≥2種ROS1 TKI。

估計(jì)的中位隨訪時(shí)間為21.1個(gè)月(IQR：152~30.3個(gè)月)。21例TKI初治患者和40例將克唑替尼作為唯一TKI方案患者的客觀緩解例數(shù)分別為13例(62%，95%CI 38%~82%)和14例(35%，95%CI 21%~52%);兩隊(duì)列分別有11例和24例評(píng)估了顱內(nèi)緩解情況，分別有7例(64%，95%CI 31%~89%)和12例(50%，95%CI 29%~71%)獲得了顱內(nèi)緩解。

最常見的治療相關(guān)3~4級(jí)不良反應(yīng)為高甘油三酯血癥(13例，19%)和高膽固醇血癥(10例，14%)，5例(7%)發(fā)生了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，未見治療相關(guān)的死亡。

研究解讀

法國研究者Duruisseaux表示，在克唑替尼失敗的ROS1陽性患者中，該研究確立了Lorlatinib的有效治療選擇地位。克唑替尼序貫Lorlatinib的無化療療法正成為一種新的治療選擇策略，預(yù)計(jì)累積無進(jìn)展生存期可達(dá)27~28個(gè)月。結(jié)合在PROFILE 1001研究中克唑替尼治療者51.4個(gè)月的中位總生存期，這些數(shù)據(jù)凸顯了在所有非鱗狀晚期NSCLC患者中，系統(tǒng)、可靠的ROS1分子檢測的重要性。但ROS1突變檢測尚不是Lorlatinib臨床活性的可靠標(biāo)志物。 (編譯 魏強(qiáng))