美國麻省理工學院研究者Jacks等找到了小細胞肺癌的新靶點，且已有藥物可針對這一靶點，在小鼠模型中顯示了顯著的抗腫瘤效果。[Sci Transl Med. 2019, 11(517). doi: 10.1126/scitranslmed.aaw7852.]

研究者使用CRISPR在小細胞肺癌細胞系中篩選可以成藥或已有藥物靶向的基因，發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌對一種基因的缺失比較敏感，這種基因編碼蛋白二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)，DHODH是嘧啶生物合成通路中的一種關(guān)鍵酶。

嘧啶是DNA和RNA的主要組分，腫瘤細胞不斷分裂尤其需要合成新的DNA和RNA，不過研究者發(fā)現(xiàn)，嘧啶合成途徑在小細胞肺癌中的活性遠低于其他類型腫瘤，抑制DHODH后，小細胞肺癌細胞無法產(chǎn)生足夠的嘧啶滿足需求。

為了驗證DHODH抑制劑能否抑制腫瘤生長，研究者采用一種已獲批作為免疫抑制劑使用的DHODH抑制劑Brequinar，在動物模型上進行了驗證。經(jīng)過Brequinar處理后，經(jīng)過基因工程改造的小細胞肺癌小鼠模型體內(nèi)，原本進展迅速的腫瘤生長放緩，較未接受治療的小鼠存活時間更長。在常見的轉(zhuǎn)移部位肝臟中也發(fā)現(xiàn)有類似效應(yīng)。

這一抑制劑還在兩例患者來源的小細胞肺癌模型中顯示了療效，標準化療對其中1例患者已無效，對于初始治療不再有效的小細胞肺癌患者，二線治療選擇非常有限，這一研究發(fā)現(xiàn)意義重大。

盡管這一藥物用于臨床試驗還有一段路要走，但至少已知其是一種人體安全的藥物，進程會快很多。下一步研究工作包括優(yōu)化DHODH抑制劑的療效，將其與目前的小細胞肺癌治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，以及可能的生物標志物及耐藥機制探討等。

(編譯 張欣)