一項(xiàng)新研究證實(shí)，精神壓力會(huì)重編程樹突狀細(xì)胞，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致化療和免疫治療效果變差。(Nat Med. 2019; 25:1428-1441. doi: 10.1038/s41591-019-0566-4)

此前一項(xiàng)16萬人的薈萃分析顯示，自我報(bào)告的心理壓力在流行病學(xué)上與多種腫瘤死亡相關(guān)。腫瘤本身是一種高度異質(zhì)性的疾病，在患者對自己的主觀認(rèn)知外，遺傳因素、各種環(huán)境要素、患者個(gè)體差異使得每個(gè)病例各有不同，探討心理因素與腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療反應(yīng)的關(guān)系并不容易。

近年來，我們對腫瘤治療的認(rèn)知有了改變，很多治療效果在治療結(jié)束后仍持續(xù)，藥物或照射激活了體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，進(jìn)而帶來了長期緩解。免疫也受到各種神經(jīng)內(nèi)分泌因素的影響，包括多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽和激素等。

為了探討心理壓力對癌癥治療的影響，研究者建立了一個(gè)小鼠模型，社交失敗(SD)帶來長期焦慮和抑郁，利用藥物誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌，并用奧沙利鉑治療。

結(jié)果顯示，與對照組相比，SD小鼠肺部腫瘤數(shù)量更多，腫瘤負(fù)荷更大，SD小鼠對化療的效果也更差。

這種影響在結(jié)直腸癌模型中也可觀察到，SD小鼠結(jié)直腸癌更嚴(yán)重，對PD-1抑制劑和腫瘤疫苗的反應(yīng)也比對照組差。提示心理壓力大的小鼠更易患腫瘤，也更難被治療。

研究者發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過化療后，對照組小鼠體內(nèi)β干擾素水平升高，但SD小鼠體內(nèi)沒有升高，一些其他細(xì)胞因子和趨化因子如白介素15、白介素23A、CXCL10等都受到影響，免疫功能降低。

SD小鼠血漿內(nèi)的皮質(zhì)酮比對照組要高，血清素和腎上腺素更低，糖皮質(zhì)激素也有長時(shí)間的升高。研究者嘗試給SD小鼠使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮(MIFE)，抵消了SD誘導(dǎo)的免疫抑制，明顯改善了化療、癌癥疫苗和PD-1抗體的治療效果。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)了整個(gè)通路的關(guān)鍵——樹突狀細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Tsc22d3。心理壓力誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮上調(diào)會(huì)增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞中Tsc22d3的表達(dá)，抑制樹突狀細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

研究者在人類患者隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證，與年齡和性別匹配的健康志愿者相比，結(jié)直腸癌或非小細(xì)胞肺癌患者血液中的皮質(zhì)醇水平更高，他們外周血單核細(xì)胞中的Tsc22d3轉(zhuǎn)錄水平也更高。另外，根據(jù)情緒狀態(tài)問卷，高皮質(zhì)醇濃度與消極情緒有關(guān)。

多種人類癌癥類型中，都發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞中存在Tsc22d3表達(dá)，特別是在肺癌、消化道癌癥和黑色素瘤中。研究者也發(fā)現(xiàn)Tsc22d3的高表達(dá)普遍與不良預(yù)后有關(guān)。

該研究提示，糖皮質(zhì)激素類藥物是臨床癌癥治療的常用藥物，但其應(yīng)用會(huì)影響免疫治療的效果，出于對腫瘤有效控制的考慮，糖皮質(zhì)激素的使用還有待商榷和探討。心理壓力和情緒會(huì)對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生如此大的影響，癌癥患者的心理干預(yù)也是治療重要的一環(huán)。Tsc22d3的作用，其實(shí)與PD-(L)1通路類似，是一種全新的免疫檢查點(diǎn)，或亦可用于腫瘤治療。

(編譯 王宇澤)