瑞士研究者Peters及美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Hellmann報(bào)告CheckMate 227試驗(yàn)的次要分析顯示，一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者時(shí)，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab對比化療延長總生存期(OS)，且與PD-L1表達(dá)水平無關(guān)。在PD-L1表達(dá)水平≥1%的患者中，上述聯(lián)合治療患者的中位OS為17.1個(gè)月，而化療者的為14.9個(gè)月，2年OS率分別為40.0%和32.8%。納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為23.2個(gè)月，而化療組為6.2個(gè)月。在PD-L1表達(dá)水平<1%的患者中同樣有OS獲益，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組的中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.2個(gè)月，而化療組為12.2個(gè)月。(摘要號LBA4_PR;N Engl J Med. 2019年9月28日在線版 doi: 10.1056/NEJMoa1910231)

在2018年美國癌癥研究協(xié)會(huì)會(huì)議上，CheckMate 227研究的其他結(jié)果顯示，高腫瘤突變負(fù)荷(TMB)患者接受納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab治療后的12個(gè)月時(shí)無進(jìn)展生存率為42.6%，而化療患者為13.2%。在該項(xiàng)開放標(biāo)簽的Ⅲ期試驗(yàn)中，未經(jīng)化療的Ⅳ期患者或復(fù)發(fā)性的NSCLC患者(均PD-L1表達(dá)水平≥1%)按1︰1︰1的比例被隨機(jī)分予納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab、納武利尤單抗單藥或化療。PD-L1 <1%的患者也接受上述治療。治療直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性作用或免疫治療持續(xù)了2年。研究人員從同期研究結(jié)果中選擇了高腫瘤突變負(fù)荷和PD-L1表達(dá)≥1%的患者的OS和無進(jìn)展生存期(PFS)作為共同的主要終點(diǎn)。

結(jié)果顯示，1189例PD-L1表達(dá)≥1%的患者被隨機(jī)分配到三個(gè)治療組，550例PD-L1表達(dá)<1%的患者也被隨機(jī)分入這三個(gè)治療組。各組在基線特征方面均衡性良好。評估主要終點(diǎn)的最短隨訪時(shí)間為29.3個(gè)月，而評估客觀緩解率所需的最短隨訪時(shí)間為28.3個(gè)月。在腫瘤PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組和化療組患者的中位OS分別為17.1個(gè)月和14.9個(gè)月(HR=0.79，P=0.007)。治療組之間的差異在9個(gè)月左右開始出現(xiàn)，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組和化療組患者的12個(gè)月生存率分別為63%和56%，24個(gè)月生存率分別為40%和33%;在超過2年的治療期后，治療獲益仍持續(xù)增長，即使在36個(gè)月時(shí)，兩組生存曲線間的差距仍在不斷擴(kuò)大。

納武利尤單抗單藥治療組患者的中位OS介于上述兩組結(jié)果之間，為15.7個(gè)月，相對于化療的風(fēng)險(xiǎn)比為0.88，12個(gè)月的生存率為57%，24個(gè)月時(shí)降至36%。納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組的中位緩解持續(xù)時(shí)間為23.2個(gè)月，納武利尤單抗單藥組為15.5個(gè)月，化療組為6.2個(gè)月。在第12個(gè)月時(shí)，三組中對治療有應(yīng)答的患者分別為64%、68%和28%，24個(gè)月時(shí)則分別為49%、40%和11%。

在PD-L1表達(dá)<1%的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組的中位OS仍達(dá)17.2個(gè)月，而化療組為12.2個(gè)月(HR=0.62)。探索性分析表明，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組患者12個(gè)月的生存率為60%，而化療組為51%，24個(gè)月時(shí)則分別為40%和23%。同樣，在治療期結(jié)束后，聯(lián)合免疫療法的生存獲益仍繼續(xù)增加。三種方案治療PD-L1表達(dá)<1%患者時(shí)的生存獲益與治療高表達(dá)患者的結(jié)果相似。與單獨(dú)化療相比，該聯(lián)合治療的中位OS為15.2個(gè)月(HR=0.78)，12個(gè)月的生存率為59%，24個(gè)月時(shí)為35%。

未見新的安全信號，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab組、納武利尤單抗單藥組和化療組3~4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為33%、19%和36%。但是，納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab與化療組任何級別的嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件分別為24.5%和13.9%，不良事件所致的終止治療率分別為18.1%和9.1%;納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab最常見的具有潛在免疫學(xué)原因的任何級別的不良事件均為皮膚反應(yīng)(34.0%)和內(nèi)分泌事件(23.8%)。

研究者表示，最重要的是，該研究對未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者提供了新的選擇。PD-L1水平不高的患者可從該聯(lián)合治療中獲益，因?yàn)槊庖咧委熕幬飼?huì)上調(diào)PD-L1的表達(dá)，從而將疾病引入納武利尤單抗的目標(biāo)治療范圍。不過，盡管CheckMate 227證明聯(lián)合療法對所有患者均有效，但仍有必要檢測PD-L1，因?yàn)槲覀內(nèi)孕枰鞔_每種方案能正確治療的患者。

(編譯 劉杰云)