西班牙研究者Nuria Lopez-Bigas等，從全基因組測序水平，分析了6種抗腫瘤療法對3506個轉移腫瘤的影響，找到了這6種治療方式在細胞DNA上留下的突變特征(印跡)，發(fā)現(xiàn)一些放化療藥物大幅增加DNA突變頻率，最高能達自然突變頻率的100倍甚至1000倍。(Nature Genet. 2019;51:1732-1740 doi: 10.1038/s41588-019-0525-5)

研究者還分析了放化療對腫瘤突變負荷的影響，及可能給健康細胞帶來的疾病驅動型變異風險。研究者認為，可由此精確評估不同抗腫瘤療法給DNA帶來的突變風險，以了解其長期副作用。

已有研究表明，化療引起的DNA突變是治療后患者發(fā)生長期不良反應甚至復發(fā)的基礎。從單細胞水平甚至組織水平均很難檢測到化療對正常細胞和生殖細胞的影響，與這些細胞和腫瘤細胞的增殖方式不同有關。腫瘤細胞是克隆增殖的，一旦出現(xiàn)基因突變，很容易被放大。

研究者從荷蘭Hartwig醫(yī)學基金會腫瘤轉移灶全基因組數(shù)據(jù)庫調取了3506個轉移灶的全基因組測序數(shù)據(jù)，分析尋找突變特征，6800多萬個單堿基突變(SBS)、近90萬個雙堿基突變(DBS)和1100多萬個插入缺失突變標簽分別被提取出來，并整理了3500余例患者的治療信息。

初步分析治療方式與變異標簽的關系時，研究者發(fā)現(xiàn)6種治療方式有規(guī)律可循，分別是：結合并破壞DNA的3種鉑類藥物(順鉑，卡鉑和奧沙利鉑)、放療、兩種核苷代謝抑制劑——卡培他濱和氟尿嘧啶(5-FU)。

三種鉑類藥物在患者體內(nèi)留下的印跡有4個單堿基突變和2個雙堿基突變，放療有一個插入缺失突變標簽，卡培他濱和氟尿嘧啶治療的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一些全新的單堿基突變印跡。

研究者將藥物治療帶來的變異與自然突變進行了比較，發(fā)現(xiàn)在自然發(fā)生的每1000個突變中，有33.53個會影響基因的編碼，1.47個會影響已知的腫瘤相關基因序列。而由奧沙利鉑引起的1000個突變中，預計有12.27個會影響編碼基因序列，只有0.6個會影響已知腫瘤基因序列。

研究者發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑治療21周的腸道腫瘤，出現(xiàn)20個治療引起的影響基因編碼的變異，其中有1個會影響腫瘤相關基因的編碼。自然突變在這一時期，只帶來1個影響基因編碼的變異，及0.01個影響腫瘤相關基因的突變，二者相差100倍。這種差異極有可能也反映在患者的健康體細胞或生殖細胞上。

在206種治療方式中，研究者只發(fā)現(xiàn)5種化療和1個放療，存在特定的基因突變印跡。研究者認為，可能其他療法不直接破壞DNA，或者因為他們的分析方式比較嚴格，一些不突出的關聯(lián)可能被漏掉了。

研究者認為，這種方法可用于一些大樣本隊列中，分析某種療法與患者突變的關系，一旦明確了相應的關系，不僅可實現(xiàn)精準化療，還可較好地控制治療窗口，盡可能降低治療的長期影響，這對年輕患者尤其是兒童患者尤為重要。

(編譯 隋唐)