西班牙研究者Nuria Lopez-Bigas等，從全基因組測(cè)序水平，分析了6種抗腫瘤療法對(duì)3506個(gè)轉(zhuǎn)移腫瘤的影響，找到了這6種治療方式在細(xì)胞DNA上留下的突變特征(印跡)，發(fā)現(xiàn)一些放化療藥物大幅增加DNA突變頻率，最高能達(dá)自然突變頻率的100倍甚至1000倍。(Nature Genet. 2019;51:1732-1740 doi: 10.1038/s41588-019-0525-5)

研究者還分析了放化療對(duì)腫瘤突變負(fù)荷的影響，及可能給健康細(xì)胞帶來(lái)的疾病驅(qū)動(dòng)型變異風(fēng)險(xiǎn)。研究者認(rèn)為，可由此精確評(píng)估不同抗腫瘤療法給DNA帶來(lái)的突變風(fēng)險(xiǎn)，以了解其長(zhǎng)期副作用。

已有研究表明，化療引起的DNA突變是治療后患者發(fā)生長(zhǎng)期不良反應(yīng)甚至復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。從單細(xì)胞水平甚至組織水平均很難檢測(cè)到化療對(duì)正常細(xì)胞和生殖細(xì)胞的影響，與這些細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖方式不同有關(guān)。腫瘤細(xì)胞是克隆增殖的，一旦出現(xiàn)基因突變，很容易被放大。

研究者從荷蘭Hartwig醫(yī)學(xué)基金會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移灶全基因組數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)取了3506個(gè)轉(zhuǎn)移灶的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，分析尋找突變特征，6800多萬(wàn)個(gè)單堿基突變(SBS)、近90萬(wàn)個(gè)雙堿基突變(DBS)和1100多萬(wàn)個(gè)插入缺失突變標(biāo)簽分別被提取出來(lái)，并整理了3500余例患者的治療信息。

初步分析治療方式與變異標(biāo)簽的關(guān)系時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)6種治療方式有規(guī)律可循，分別是：結(jié)合并破壞DNA的3種鉑類(lèi)藥物(順鉑，卡鉑和奧沙利鉑)、放療、兩種核苷代謝抑制劑——卡培他濱和氟尿嘧啶(5-FU)。

三種鉑類(lèi)藥物在患者體內(nèi)留下的印跡有4個(gè)單堿基突變和2個(gè)雙堿基突變，放療有一個(gè)插入缺失突變標(biāo)簽，卡培他濱和氟尿嘧啶治療的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一些全新的單堿基突變印跡。

研究者將藥物治療帶來(lái)的變異與自然突變進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在自然發(fā)生的每1000個(gè)突變中，有33.53個(gè)會(huì)影響基因的編碼，1.47個(gè)會(huì)影響已知的腫瘤相關(guān)基因序列。而由奧沙利鉑引起的1000個(gè)突變中，預(yù)計(jì)有12.27個(gè)會(huì)影響編碼基因序列，只有0.6個(gè)會(huì)影響已知腫瘤基因序列。

研究者發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑治療21周的腸道腫瘤，出現(xiàn)20個(gè)治療引起的影響基因編碼的變異，其中有1個(gè)會(huì)影響腫瘤相關(guān)基因的編碼。自然突變?cè)谶@一時(shí)期，只帶來(lái)1個(gè)影響基因編碼的變異，及0.01個(gè)影響腫瘤相關(guān)基因的突變，二者相差100倍。這種差異極有可能也反映在患者的健康體細(xì)胞或生殖細(xì)胞上。

在206種治療方式中，研究者只發(fā)現(xiàn)5種化療和1個(gè)放療，存在特定的基因突變印跡。研究者認(rèn)為，可能其他療法不直接破壞DNA，或者因?yàn)樗麄兊姆治龇绞奖容^嚴(yán)格，一些不突出的關(guān)聯(lián)可能被漏掉了。

研究者認(rèn)為，這種方法可用于一些大樣本隊(duì)列中，分析某種療法與患者突變的關(guān)系，一旦明確了相應(yīng)的關(guān)系，不僅可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化療，還可較好地控制治療窗口，盡可能降低治療的長(zhǎng)期影響，這對(duì)年輕患者尤其是兒童患者尤為重要。

(編譯 隋唐)