美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kissick等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)竟然存在干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞，它們與一些抗原呈遞細(xì)胞(APC)聯(lián)合抱團(tuán)，組成獨(dú)立的抗腫瘤基地。研究者推測(cè)，T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力降低，并非檢查點(diǎn)陽(yáng)性的耗竭性T細(xì)胞過(guò)多，或腫瘤的PD-L1的表達(dá)水平太高，而是干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞組建的抗腫瘤基地太少。(Nature. 2019年12月11日在線(xiàn)版. doi: 10.1038/s41586-019-1836-5.)

有述評(píng)專(zhuān)家認(rèn)為，該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)腫瘤中浸潤(rùn)性T細(xì)胞的全新來(lái)源，或可改變現(xiàn)行免疫治療模式。學(xué)界認(rèn)為，腫瘤中浸潤(rùn)性T細(xì)胞多寡，與腫瘤患者的生存獲益和免疫治療的反應(yīng)程度密切相關(guān)，為何有些腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞多而有些卻很少，研究者進(jìn)行了深入研究。

研究者收集了腎癌患者的腫瘤組織，用流式細(xì)胞術(shù)分析腫瘤組織中癌細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的狀況。分析發(fā)現(xiàn)，所有患者的腫瘤組織中，CD8+T細(xì)胞占比在0.002%到20%以上。結(jié)合患者的疾病進(jìn)展情況，CD8+T細(xì)胞占比在2.2%以下的腎癌患者，術(shù)后進(jìn)展速度快4倍，CD8+T細(xì)胞的占比與其他的臨床數(shù)據(jù)均無(wú)相關(guān)性，提示有一種未知的調(diào)控腫瘤中CD8+T細(xì)胞數(shù)量的機(jī)制。

研究者推測(cè)，腫瘤中CD8+T細(xì)胞的比例，可能與腫瘤中T細(xì)胞的組成有關(guān)。細(xì)致分析T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)、共刺激因子和重要的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，研究者發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)PD-1、CTLA4和TIM3等免疫檢查點(diǎn)分子的耗竭性CD8+T細(xì)胞，還發(fā)現(xiàn)了一群免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)水平低、共刺激分子CD28和轉(zhuǎn)錄因子TCF1表達(dá)水平高的CD8+T細(xì)胞(TCF1是干細(xì)胞樣T細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子)。

研究者證實(shí)，TCF1表達(dá)水平高的CD8+T細(xì)胞，確實(shí)具備干細(xì)胞的能力，可分化成表達(dá)免疫檢查點(diǎn)的終末殺傷性T細(xì)胞。且腫瘤內(nèi)T細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度，與具備干細(xì)胞特性的TCF1 + T細(xì)胞群體產(chǎn)生終末分化T細(xì)胞的能力有關(guān)。

表觀遺傳學(xué)分析證實(shí)，腫瘤中確實(shí)存在兩種不同類(lèi)型的CD8+T細(xì)胞，一種有增殖能力，一種有殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。腫瘤中干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞的數(shù)量與樹(shù)突狀細(xì)胞存在顯著相關(guān)性，而與巨噬細(xì)胞無(wú)相關(guān)性。

免疫熒光標(biāo)記技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞的生存環(huán)境中，每10000平方微米范圍內(nèi)至少有5個(gè)攜帶MHC-Ⅱ的抗原呈遞細(xì)胞;不表達(dá)TCF1的非干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞的分布沒(méi)有這一特點(diǎn)，多種腫瘤組織均存在這一分布現(xiàn)象?？乖蔬f細(xì)胞可能為干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞提供適宜的生存空間，使其分化成殺傷性T細(xì)胞，維持腫瘤免疫應(yīng)答。

研究者在人體腫瘤樣本中驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)，在26個(gè)腫瘤樣本的10萬(wàn)多個(gè)視野中，無(wú)論患者的腫瘤中CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)程度如何，通常都能確定幾個(gè)MHC-Ⅱ密集區(qū)域，存在TCF1陽(yáng)性CD8+T細(xì)胞;疾病無(wú)進(jìn)展的患者，MHC-Ⅱ密集區(qū)域明顯更多。MHC-Ⅱ密集區(qū)域少的患者無(wú)進(jìn)展生存期顯著較短，該因素的影響?yīng)毩⒂赑D-L1表達(dá)水平。

研究者指出，原本以為干性T細(xì)胞會(huì)在淋巴結(jié)中遠(yuǎn)程“指揮戰(zhàn)斗”，沒(méi)想到免疫系統(tǒng)在腫瘤內(nèi)部建立了前線(xiàn)基地。研究者認(rèn)為，該研究意義重大，很多腎癌患者即使接受了根治手術(shù)，還會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，該研究有助于判斷哪些患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，指導(dǎo)相應(yīng)的治療。還可幫助篩選免疫治療患者，腫瘤組織呈TCF1陽(yáng)性的患者，免疫治療有效的可能性也更高，這對(duì)于不適合手術(shù)的患者尤其重要。

(編譯 趙永城)