美國希望之城癌癥研究中心Yu等發(fā)現(xiàn)，在肥胖導致的乳腺癌當中，效應T細胞會被瘦素或PD-1影響，在轉錄因子STAT3的驅動下發(fā)生代謝重編程，以脂肪酸氧化取代糖酵解，作為主要的能量來源。(Cell Metab. 2019年11月18日在線版doi: 10.1016/j.cmet.2019.10.013. )

從糖酵解改成脂肪酸氧化供能，使得效應T細胞防癌抗腫瘤能力被顯著抑制了，PD-1通路也可通過這一途徑限制T細胞，提示T細胞代謝功能方式的改變，可能與免疫治療的效果有重要關系。

免疫細胞的能量供應和代謝狀態(tài)，影響著其殺傷力。在浸潤腫瘤后，效應T細胞會直接和腫瘤細胞爭奪寶貴的葡萄糖。處于劣勢時，效應T細胞可能主動將代謝模式調整成脂肪酸供能，激活脂肪酸代謝通路，增強自身的殺傷力。

但脂肪肝中效應T細胞殺傷力并不強大，脂肪肝是肝癌的一大危險因素，這引起研究者的興趣。研究團隊此前發(fā)現(xiàn)，氧化脂肪酸供能和糖酵解，是腫瘤細胞和效應T細胞都可以采用的代謝途徑。

研究者選擇自發(fā)性的乳腺癌小鼠模型，用高脂飲食誘導方式，營造肥胖促癌狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)高脂飲食組的小鼠乳腺癌發(fā)生得明顯更快，腫瘤內浸潤的效應T細胞比例也顯著偏低。這種現(xiàn)象，與在肥胖和不肥胖的乳腺癌患者樣本中，可觀察到的T細胞浸潤比例的差異相似。腫瘤細胞中，調控這一供能途徑的是JAK/STAT3信號通路。

研究者發(fā)現(xiàn)，敲除STAT3基因后，效應T細胞活力再現(xiàn)。比較細胞在敲除基因前后的差異發(fā)現(xiàn)，除了氧化脂肪酸供能的水平改變，STAT3還同時直接限制效應T細胞的糖酵解。干擾素γ等關鍵的抗腫瘤免疫應答信號分子表達受限，是這種限制帶來的直接影響的一部分。

研究者發(fā)現(xiàn)，STAT3的上游效應因子就是PD-1，效應T細胞表面的PD-1/PD-L1結合后，STAT3調控的代謝重編程就會發(fā)生，這可能是免疫檢查點限制T細胞殺傷力的途徑之一。除了PD-1，可與T細胞表面受體結合讓其懈怠的，還有乳腺癌腫瘤微環(huán)境中脂肪細胞分泌的瘦素。

(編譯 侯小楓)