瑞士蘇黎世大學(xué)附屬醫(yī)院Dummer等報(bào)告的研究顯示(COMBI-AD)，單純的腫瘤突變負(fù)荷或與IFNγ基因表達(dá)特征或其他適應(yīng)性免疫應(yīng)答標(biāo)志物聯(lián)合，可能用于篩選可從靶向治療中獲益的Ⅲ期黑色素瘤患者，這些結(jié)果仍需在前瞻性臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。(Lancet Oncol. 2020 年1月30日在線版 doi: 10.1016/S1470-2045(20)30062-0.)

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)COMBI-AD研究中，治療BRAF V600突變、手術(shù)切除、Ⅲ期黑色素瘤患者，與安慰劑相比，達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼輔助治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。該項(xiàng)預(yù)設(shè)的探索性生物標(biāo)志物分析旨在評(píng)估潛在的預(yù)后或預(yù)測(cè)因子，以及輔助靶向治療的耐藥機(jī)制。

COMBI-AD研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，比較了150 mg的達(dá)拉菲尼(po bid)聯(lián)合2 mg的曲美替尼(po qd)與兩種匹配的安慰劑療效。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第7版標(biāo)準(zhǔn)，入組標(biāo)準(zhǔn)為：≥18歲，并行完全切除術(shù)的ⅢA期(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移>1 mm)，ⅢB或ⅢC皮膚黑色素瘤，且為BRAF V600E或BRAF V600K突變。

主要終點(diǎn)是無(wú)復(fù)發(fā)生存期。通過使用二代DNA測(cè)序評(píng)估了內(nèi)在的腫瘤基因組學(xué)特征，并使用NanoString RNA分析評(píng)估了腫瘤微環(huán)境特征及其可能的預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值。該試驗(yàn)已在網(wǎng)站上注冊(cè)，編號(hào)為NCT01682083，已停止入組，研究仍在進(jìn)行。

2013年1月31日至2014年12月11日，共有870例患者入組試驗(yàn)。截至2018年4月30日，達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼組的中位隨訪時(shí)間為44個(gè)月，安慰劑組為42個(gè)月。在368例患者(DNA測(cè)序集)中評(píng)估了內(nèi)在的腫瘤基因組特征，在507例患者(NanoString生物標(biāo)志物集)中評(píng)估了腫瘤的微環(huán)境特征。

基線時(shí)MAPK通路基因組改變不會(huì)影響治療獲益或臨床結(jié)局。在兩個(gè)治療組中，IFNγ基因表達(dá)高于中位值，預(yù)示無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間較長(zhǎng)。安慰劑組腫瘤突變負(fù)荷是無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)(HR=0.56)，但達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼組則無(wú)這種預(yù)后價(jià)值(HR=0.83，95%CI 0.53~1.32，P=0.44)。

腫瘤突變負(fù)荷較低的患者似乎可從靶向治療中獲得顯著的長(zhǎng)期無(wú)復(fù)發(fā)生存獲益(與安慰劑相比：HR=0.49，95%CI 0.35~0.68，P<0.0001)。有高腫瘤突變負(fù)荷的患者似乎從靶向治療中獲益較不明顯(HR=0.75，95%CI 0.44~1.26，P=0.27)，尤其是如果這些患者的IFNγ基因表達(dá)特征低于中位值(HR=0.88，95%CI 0.40~1.93，P=0.74)。 (編譯 崔巧玲)