美國希望城醫(yī)學(xué)中心Wang等開發(fā)出一種新型CAR-T細(xì)胞療法，該療法與傳統(tǒng)CAR-T療法相比，能更全面地靶向多種GBM細(xì)胞，引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞療法靶向腫瘤細(xì)胞的蛋白是一種來自蝎子的毒素。[Sci Transl Med. 2020; 12(533). doi: 10.1126/scitranslmed.aaw2672]

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是最常見的腦瘤，也是最致命的人類癌癥之一。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤難于治療，原因在于腫瘤分布在大腦的各個地方，且具有很高的異質(zhì)性。任何治療GBM的免疫療法，都需要解決腫瘤異質(zhì)性的問題。

CAR-T細(xì)胞療法作為腫瘤免疫療法的重要突破之一，在治療血液系統(tǒng)腫瘤方面已顯示出良好的療效。但在治療GBM時的效果卻不理想，其中一個原因是，通常CAR-T細(xì)胞療法只能通過表達在T細(xì)胞上的嵌合抗原受體靶向單一抗原。由于GBM的異質(zhì)性，很難找到一種在所有腫瘤細(xì)胞中都表達的抗原。

以往研究發(fā)現(xiàn)，來自蝎子的蝎氯毒素(chlorotoxin,CLTX)能與廣泛的GBM細(xì)胞結(jié)合。雖然CLTX與腫瘤細(xì)胞表面的哪個受體相結(jié)合尚未弄清，但其與GBM細(xì)胞的結(jié)合能抑制細(xì)胞的遷移和侵襲性。不過CLTX本身對腫瘤和正常組織并無毒性。研究者設(shè)想它或許可以成為幫助T細(xì)胞靶向GBM細(xì)胞的“向?qū)А薄?/p>

研究者發(fā)現(xiàn)，CLTX與其他靶向GBM的抗體相比(包括靶向IL13Rα2、HER2和EGFR的抗體)，能與更多GBM細(xì)胞相結(jié)合。研究者開發(fā)出一種表達CLTX的CAR-T細(xì)胞(CLTX-CAR)，在細(xì)胞培養(yǎng)和動物實驗中均顯示出顯著的抗腫瘤活性。

CLTX能與GBM中的干細(xì)胞樣細(xì)胞結(jié)合，這些細(xì)胞被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因。研究者發(fā)現(xiàn)，CLTX-CAR能在殺死這些癌細(xì)胞的同時，對大腦中的其他健康細(xì)胞和其他器官并未進行攻擊，因此具有良好的安全性。

研究者認(rèn)為，這種表達蝎氯毒素的CAR-T細(xì)胞療法擴展了能被CAR-T細(xì)胞療法治療的實體瘤患者群，對于難于治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者來說無疑是個好消息，這是一種全新的CAR-T療法靶向策略。

基于該研究的積極結(jié)果，研究者已經(jīng)計劃開展一項臨床試驗，在人體中檢驗CLTX-CAR細(xì)胞療法的效果。目前這一臨床試驗正在入組患者，期待這一具有創(chuàng)新靶向策略的CAR-T療法能為治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤帶來突破。

(編譯 王剛)