瑞士蘇黎世羅氏創(chuàng)新中心Mayoux等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中的樹突狀細胞(DC)可能是PD-L1抗體治療的關(guān)鍵。PD-L1抗體與DC表面的PD-L1結(jié)合，讓原本與PD-L1結(jié)合的共刺激分子B7.1暴露出來，使得DC能更好地激活T細胞，發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。[Sci Transl Med. 2020; 12(534). pii: eaav7431. doi: 10.1126/scitranslmed.aav7431.]

臨床數(shù)據(jù)顯示，PD-L1抗體阿替利珠單抗的治療效果與腫瘤中的DC豐度高度相關(guān)。腫瘤中DC較高的非小細胞肺癌患者，在接受阿替利珠單抗治療后，死亡風(fēng)險比腫瘤DC豐度低的患者低46%，中位總生存期長8個月。尤其是在PD-L1表達超過5%的患者中，腫瘤里高豐度DC與接受阿替利珠單抗治療后死亡風(fēng)險降低75%相關(guān)。

此前有研究者發(fā)現(xiàn)，除了跟PD-1結(jié)合外，PD-L1還可以與B7.1分子結(jié)合。B7.1是一種共刺激分子，表達于呈遞抗原的樹突狀細胞表面，可以與T細胞上的CD28分子結(jié)合從而激活T細胞。

腫瘤中的樹突狀細胞常處于功能缺陷狀態(tài)，是否是它表面的B7.1被PD-L1結(jié)合，無法去刺激T細胞?特別是樹突狀細胞自己本就表達有PD-L1分子，可以跟自己身上的B7.1相互作用。而PD-L1單抗，其實可能解救的是這些被PD-L1抑制的樹突狀細胞。

為了驗證這一猜想，研究者首先對腫瘤中的樹突狀細胞進行了研究。研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤中和外周血里的DC，均高表達PD-L1分子，而B7.1分子只出現(xiàn)在腫瘤相關(guān)的DC表面。

腫瘤相關(guān)樹突狀細胞表面，無論是哪個樹突狀細胞亞群，PD-L1分子都遠遠多于B7.1分子。加之PD-L1和B7.1的結(jié)合力本就比CD28強3倍，樹突狀細胞表面的B7.1幾乎全被PD-L1結(jié)合，不可能去結(jié)合CD28，激活T細胞。

體外實驗也發(fā)現(xiàn)，樹突狀細胞和T細胞形成免疫突觸時，樹突狀細胞上的B7.1幾乎不能與T細胞上的CD28結(jié)合。而加入PD-L1抗體封閉PD-L1后，B7.1和CD28的相互作用大大增強。

在T細胞和樹突狀細胞共存時，使用PD-1抗體封閉T細胞上的PD-1大約增強了32%。而在PD-1已經(jīng)被封閉，排除了PD-1和PD-L1之間的相互作用后，再向其中加入PD-L1抗體，又進一步讓CD28信號的增強幅度從32%升高到52%。

此外，PD-L1還可直接激活幼稚的樹突狀細胞，使其具有刺激T細胞增殖、增加CD8+ T細胞殺傷能力的作用。機制上PD-L1抗體跟樹突狀細胞有這么多的作用，臨床上的療效跟樹突狀細胞有怎樣的關(guān)系?

研究者分析了兩項阿替利珠單抗的臨床試驗：一項用來治療腎細胞癌的Ⅰ期研究，另一項是治療非小細胞肺癌的Ⅱ期研究POPLAR。根據(jù)兩項研究中患者在治療前所留下的腫瘤樣本，研究者使用RNA測序確定了腫瘤中的DC豐度，并分析了DC豐度和治療獲益間的關(guān)系。

在腎癌研究中，DC豐度較高和較低的一半患者，中位生存期分別為未達到和16.6個月。腫瘤DC豐度較高的患者生存獲益更明顯，死亡風(fēng)險比DC豐度較低者低62%。

在非小細胞肺癌的試驗中，接受阿替利珠單抗的參與者中，DC豐度較高的人相比DC豐度較低的人，死亡風(fēng)險低46%，總生存期大約長8個月。而接受多西他賽治療的對照組中，DC豐度高低的患者間，總生存期則無顯著差異。

PD-L1表達超過5%的患者中，高DC豐度和低DC豐度的患者治療獲益的差距更大。高DC豐度的患者接受阿替利珠單抗治療后的死亡風(fēng)險，比低DC豐度的患者低75%。

這些臨床數(shù)據(jù)再一次證明，可能樹突狀細胞表面的PD-L1分子才是PD-L1單抗治療的主要靶點。而腫瘤中的DC豐度，或可也能成為預(yù)測PD-L1單抗治療效果的一個良好指標。

(編譯 趙金澤)