3月9日，《柳葉刀-胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)》刊登了第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院沈峰教授、吳孟超院士團(tuán)隊(duì)的最新肝癌領(lǐng)域研究結(jié)果：肝切除術(shù)后使用碘[131I]美妥昔單抗輔助治療的隨機(jī)對(duì)照多中心開放標(biāo)簽Ⅱ期研究。據(jù)悉，這是首個(gè)使用放射免疫治療作為肝癌術(shù)后輔助治療療法的大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究。(Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020年3月9日在線版)

研究結(jié)果顯示，使用碘[131I]美妥昔單抗作為輔助治療能夠?qū)D147陽(yáng)性肝癌患者肝切除術(shù)后的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)率由平均21.7%提升至43.4%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降51%，5年總生存(OS)率由平均33.7%提升至62.4%，生存率提升近1倍。

對(duì)于早期肝癌來(lái)說(shuō)，手術(shù)是一線治療手段，但大多數(shù)醫(yī)院肝癌術(shù)后的5年復(fù)發(fā)率都高達(dá)70%~80%。因此，如何通過(guò)術(shù)后輔助治療降低肝癌復(fù)發(fā)率是長(zhǎng)期以來(lái)研究者面臨的難題。

除抗病毒治療被證實(shí)能降低肝癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率之外，大量的輔助治療研究，如化療或索拉非尼等藥物研究都相繼失敗。放射免疫療法是在單克隆抗體的基礎(chǔ)上加上導(dǎo)向放射治療的傳統(tǒng)療法，像導(dǎo)彈一樣，精準(zhǔn)地找到體內(nèi)有肝癌的地方達(dá)到治療效果。

該研究中所用的碘[131I]美妥昔單抗，是全球第一個(gè)批準(zhǔn)上市用于中晚期原發(fā)性肝癌的放射免疫靶向藥物。其中的美妥昔單抗能夠特異性結(jié)合肝癌細(xì)胞膜抗原HAb 18G/CD147，抑制肝癌轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散。

HAb 18G/CD147抗原是細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)物，在約60%的肝癌中都有表達(dá)，能預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移和較差的生存預(yù)后。放射性核素碘[131I]能特異性地在肝腫瘤區(qū)濃聚，發(fā)射的β射線持續(xù)內(nèi)放射，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

目前，該藥物已獲批準(zhǔn)用于不能手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的原發(fā)性肝癌，以及不適宜作肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞(TACE)或經(jīng)TACE治療后無(wú)效、復(fù)發(fā)的晚期肝癌患者。基于碘[131I]美妥昔單抗已經(jīng)在晚期肝癌的患者中具有良好的療效和安全性，該藥是否可用于肝切除術(shù)后的輔助治療?

為了解答這個(gè)問(wèn)題，第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院沈峰教授、吳孟超院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合福州、成都、西安、香港等地的共5家醫(yī)院進(jìn)行了這項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照多中心開放標(biāo)簽的研究。研究共納入156例18~75歲確診肝細(xì)胞癌，腫瘤細(xì)胞CD147表達(dá)陽(yáng)性，經(jīng)過(guò)了根治性肝切除后完全康復(fù)的患者，按照1 : 1隨機(jī)分成2組：治療組在術(shù)后4~6周內(nèi)進(jìn)行了一次肝內(nèi)動(dòng)脈注射碘[131I]美妥昔單抗(劑量為27.75MBq/kg);對(duì)照組不注射碘[131I]美妥昔單抗。

主要終點(diǎn)為5年RFS率，次要終點(diǎn)為5年OS率，疾病復(fù)發(fā)模式及類型，碘[131I]美妥昔單抗的安全性等。

平均隨訪55.9個(gè)月，在意向治療人群中，治療組的5年RFS率為43.4%，對(duì)照組的5年RFS率為21.7%(HR=0.49，95%CI 0.34~0.72，Z=2.96，P=0.0031)。碘[131I]美妥昔單抗輔助治療能使5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低51%。治療組5年OS率為62.4%，而對(duì)照組為33.7%，前者的5年OS率是后者的近1倍，二者有顯著差異(P=0.0011)。

治療組和對(duì)照組的2年復(fù)發(fā)率有顯著差異，治療組為28.2%，而對(duì)照組高達(dá)64.1%。在2年內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)的患者中，5年復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異(37.8% vs 36.1%)。提示碘[131I]美妥昔單抗主要作用可能在于能抑制術(shù)后早期(2年內(nèi))的復(fù)發(fā)。

有以下特點(diǎn)的肝癌患者使用碘[131I]美妥昔單抗的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率更高：有微血管侵犯、腫瘤直徑大于5cm、腫瘤低分化、腫瘤不全包膜包裹、高CD147表達(dá)等。在有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用碘[131I]美妥昔單抗的5年RFS率顯著高于對(duì)照組。在對(duì)照組中，多處肝段的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移要比碘[131I]美妥昔單抗組更常見(jiàn)。而這種轉(zhuǎn)移模式與肝癌的微轉(zhuǎn)移息息相關(guān)。

安全性方面，碘[131I]美妥昔單抗注射后第1周有45%患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，21%患者出現(xiàn)3~4級(jí)不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)在2周內(nèi)都完全解決。研究者指出了該研究的一些局限性，如開放標(biāo)簽研究的偏倚，碘[131I]美妥昔單抗在無(wú)乙肝感染的肝癌患者中的功能尚未研究清楚，復(fù)發(fā)人群樣本過(guò)小導(dǎo)致潛在偏倚影響生存率，未測(cè)定碘[131I]美妥昔單抗的生物學(xué)分散程度等。

該研究證實(shí)，CD147陽(yáng)性的肝癌術(shù)后患者應(yīng)用碘[131I]美妥昔單抗輔助治療具有良好的生存獲益，可顯著降低早期復(fù)發(fā)率，且患者耐受性良好。

(編譯 趙津言)