美國賓夕法尼亞大學最新研究表明，靶向腫瘤抗原的CAR不僅能夠表達在T細胞中，也表達在巨噬細胞(macrophage)，讓巨噬細胞成為攻擊實體瘤的“細胞武器”。這一療法稱為CAR-M，在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性卵巢癌的小鼠模型中成功縮小動物中的腫瘤并且延長動物的壽命。(Nat Biotech. 2020年3月23日在線版)

實體瘤難于被CAR-T療法治療，與實體瘤附近的微環(huán)境以及實體瘤的異質(zhì)性有很大關(guān)系。實體瘤通過構(gòu)建具有免疫抑制特性的腫瘤微環(huán)境，阻止免疫細胞向病灶的運輸，以及T淋巴細胞對腫瘤的浸潤。即使有些T淋巴細胞能夠浸潤實體瘤，它們的免疫應答還可能受到微環(huán)境中免疫抑制細胞或抑制因子的限制。而實體瘤的高度異質(zhì)性則限制了靶向單一抗原的CAR-T療法的療效。

研究者解決這些問題的策略是使用通過基因工程改造的巨噬細胞。巨噬細胞的自然功能是吞噬入侵機體的病原體或者體內(nèi)癌變的細胞，然后將它們表達的抗原蛋白呈現(xiàn)在細胞表面，激活T細胞的免疫應答。巨噬細胞與T細胞還有一個主要區(qū)別就是，巨噬細胞是機體對病毒感染的第一反應者，這在試圖對其進行基因改造攻擊腫瘤方面無疑是挑戰(zhàn)，因為巨噬細胞不宜被基因療法和細胞療法中使用的標準病毒載體轉(zhuǎn)染。研究者利用一種嵌合腺病毒載體成功地克服了這一挑戰(zhàn)。

研究者使用基因工程技術(shù)對巨噬細胞進行了改造，它們不但表達了靶向HER2抗原的CAR，而且被激活分化成為促炎癥的M1巨噬細胞類型。這樣，這些CAR-M細胞不但能夠靶向吞噬腫瘤細胞，而且能通過分泌促炎癥細胞因子，改變腫瘤附近的微環(huán)境，還能將腫瘤抗原呈現(xiàn)給T細胞，激活T細胞對腫瘤的免疫應答，可謂一舉多得。

研究者發(fā)現(xiàn)，靶向HER2的CAR-M細胞在體外實驗中能抗原特異性吞噬并且清除癌細胞。在兩種轉(zhuǎn)移性卵巢癌的小鼠模型中，一次注射CAR-M療法能夠顯著降低腫瘤負荷，并且延長動物的總生存期。

對CAR-M細胞活性的進一步分析顯示它們能夠抵抗腫瘤抑制細胞因子的作用，將腫瘤附近原來產(chǎn)生免疫抑制作用的M2巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸1巨噬細胞，并且募集T細胞，并將抗原呈現(xiàn)給T細胞。

這項技術(shù)已經(jīng)被名為Carisma Therapeutics的初創(chuàng)公司用于開發(fā)新一代細胞療法。這家公司在2018年完成了由艾伯維(AbbVie)風投部和HealthCap領(lǐng)投，數(shù)額為5300萬美元的A輪融資。

(編譯 趙金澤)