美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)最新研究表明，靶向腫瘤抗原的CAR不僅能夠表達(dá)在T細(xì)胞中，也表達(dá)在巨噬細(xì)胞(macrophage)，讓巨噬細(xì)胞成為攻擊實(shí)體瘤的“細(xì)胞武器”。這一療法稱為CAR-M，在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性卵巢癌的小鼠模型中成功縮小動(dòng)物中的腫瘤并且延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命。(Nat Biotech. 2020年3月23日在線版)

實(shí)體瘤難于被CAR-T療法治療，與實(shí)體瘤附近的微環(huán)境以及實(shí)體瘤的異質(zhì)性有很大關(guān)系。實(shí)體瘤通過構(gòu)建具有免疫抑制特性的腫瘤微環(huán)境，阻止免疫細(xì)胞向病灶的運(yùn)輸，以及T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)。即使有些T淋巴細(xì)胞能夠浸潤(rùn)實(shí)體瘤，它們的免疫應(yīng)答還可能受到微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞或抑制因子的限制。而實(shí)體瘤的高度異質(zhì)性則限制了靶向單一抗原的CAR-T療法的療效。

研究者解決這些問題的策略是使用通過基因工程改造的巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的自然功能是吞噬入侵機(jī)體的病原體或者體內(nèi)癌變的細(xì)胞，然后將它們表達(dá)的抗原蛋白呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，激活T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞還有一個(gè)主要區(qū)別就是，巨噬細(xì)胞是機(jī)體對(duì)病毒感染的第一反應(yīng)者，這在試圖對(duì)其進(jìn)行基因改造攻擊腫瘤方面無疑是挑戰(zhàn)，因?yàn)榫奘杉?xì)胞不宜被基因療法和細(xì)胞療法中使用的標(biāo)準(zhǔn)病毒載體轉(zhuǎn)染。研究者利用一種嵌合腺病毒載體成功地克服了這一挑戰(zhàn)。

研究者使用基因工程技術(shù)對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行了改造，它們不但表達(dá)了靶向HER2抗原的CAR，而且被激活分化成為促炎癥的M1巨噬細(xì)胞類型。這樣，這些CAR-M細(xì)胞不但能夠靶向吞噬腫瘤細(xì)胞，而且能通過分泌促炎癥細(xì)胞因子，改變腫瘤附近的微環(huán)境，還能將腫瘤抗原呈現(xiàn)給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，可謂一舉多得。

研究者發(fā)現(xiàn)，靶向HER2的CAR-M細(xì)胞在體外實(shí)驗(yàn)中能抗原特異性吞噬并且清除癌細(xì)胞。在兩種轉(zhuǎn)移性卵巢癌的小鼠模型中，一次注射CAR-M療法能夠顯著降低腫瘤負(fù)荷，并且延長(zhǎng)動(dòng)物的總生存期。

對(duì)CAR-M細(xì)胞活性的進(jìn)一步分析顯示它們能夠抵抗腫瘤抑制細(xì)胞因子的作用，將腫瘤附近原來產(chǎn)生免疫抑制作用的M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸1巨噬細(xì)胞，并且募集T細(xì)胞，并將抗原呈現(xiàn)給T細(xì)胞。

這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)被名為Carisma Therapeutics的初創(chuàng)公司用于開發(fā)新一代細(xì)胞療法。這家公司在2018年完成了由艾伯維(AbbVie)風(fēng)投部和HealthCap領(lǐng)投，數(shù)額為5300萬美元的A輪融資。

(編譯 趙金澤)