美國哥倫比亞大學(xué)Badgley等發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸缺乏可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞鐵死亡，一種原本用于治療罕見腎結(jié)石疾病的化合物，可以讓胰腺癌細(xì)胞鐵死亡，從而抑制腫瘤生長。這種化合物在人類胰腺癌小鼠模型中顯示積極的效果。(Science. 2020; 368: 85-89. doi: 10.1126/science.aaw9872)

有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)胰腺腫瘤中，細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物濃度很高。這種條件下，正常細(xì)胞會死于鐵中毒(一種非凋亡的新型細(xì)胞死亡方式)。然而，胰腺癌細(xì)胞卻能在這一毒性條件下肆虐。

研究者發(fā)現(xiàn)，這是由于胰腺癌細(xì)胞給自己備了解藥來避免鐵中毒。胰腺癌細(xì)胞會大量輸入細(xì)胞外的一種氨基酸——半胱氨酸，依靠其代謝產(chǎn)物，來抵消過多的脂質(zhì)過氧化物。

針對這一機制，研究者開發(fā)了新的策略?；?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41547.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">胰腺癌的生存很依賴輸入細(xì)胞的半胱氨酸，研究者猜測，專門針對這種氨基酸，或可減緩腫瘤生長。

切斷半胱氨酸供應(yīng)的策略很快在小鼠身上得到驗證。在模擬人類胰腺癌發(fā)展的小鼠模型中，研究者用遺傳學(xué)手段將控制半胱氨酸輸入的基因敲除，發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞無法生產(chǎn)“解藥”后，也會死于鐵中毒過程。小鼠體內(nèi)的腫瘤停止生長，且與對照組相比，中位存活時間延長了一倍。

相比沒有處理的人類胰腺癌細(xì)胞(左)，“吃”不到半胱氨酸的胰腺癌細(xì)胞(右)出現(xiàn)損傷(綠色標(biāo)志)而死亡。

研究者沿著這一思路開始尋找合適的藥物。德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究者正在為治療胱氨酸尿癥開發(fā)新藥。胱氨酸尿癥是一種罕見的遺傳病，患者的尿液中含有大量半胱氨酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和尿路結(jié)石。研究者為此開發(fā)了一種半胱氨酸酶，作用就是分解半胱氨酸。

當(dāng)研究者給胰腺癌小鼠嘗試了這種正在臨床試驗的半胱氨酸酶后，結(jié)果顯示，小鼠體內(nèi)的腫瘤也能得到有效控制。

雖然離應(yīng)用于人類治療還有很有很長的路要走，這種策略可能也并非對所有的胰腺癌患者有效，是否應(yīng)與其他療法聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮更好的抗癌效果，這些都需要進一步研究探討。但這種新的治療策略優(yōu)越之處在于，半胱氨酸的損耗看來不會妨害健康的正常細(xì)胞。過去的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)正常細(xì)胞只需要非常少的半胱氨酸。 (編譯 趙金澤)