免疫治療改觀了許多瘤種的治療模式，但并非所有患者都能從免疫治療中獲益，需要尋找有效的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)哪些患者對(duì)免疫治療敏感。PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷已有一些研究探討，但至今尚無效果好方便檢測(cè)的標(biāo)志物。

《自然·醫(yī)學(xué)》雜志刊發(fā)了兩篇研究報(bào)告，共同鎖定了一種新的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，血漿白介素-8(IL-8)水平，兩項(xiàng)研究分別回顧性分析了PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)近3000例患者，發(fā)現(xiàn)基線IL-8水平與預(yù)后不良顯著相關(guān)。高IL-8水平與更高的腫瘤嗜中性粒細(xì)胞/單核細(xì)胞浸潤(rùn)、更差的T細(xì)胞功能、更弱的抗原遞呈有關(guān)。IL-8水平可作為免疫治療受益人群的標(biāo)志物，以高IL-8表達(dá)作為靶點(diǎn)，開發(fā)新的治療方法，或可克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥。(Nat Med. 2020; 26: 688-692. doi: 10.1038/s41591-020-0856-x Nat Med. 2020; 26: 693-698. doi: 10.1038/s41591-020-0860-1.)

IL-8是一種細(xì)胞因子，有CXCR1和CXCR2兩個(gè)受體。IL-8由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和各種上皮細(xì)胞產(chǎn)生，參與感染反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和癌癥發(fā)生。IL-8可招募嗜中性粒細(xì)胞，刺激血管生成和腫瘤細(xì)胞的增殖;此前研究也有發(fā)現(xiàn)，較高的IL-8水平與腫瘤分級(jí)/分期更晚、腫瘤負(fù)荷更高有關(guān)。但I(xiàn)L-8與免疫療法預(yù)后的關(guān)系尚未在大樣本臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

研究一

第一項(xiàng)研究旨在探討IL-8與PD-1抑制劑單藥和與CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療的療效關(guān)系，共納入4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)：CheckMate 067(黑色素瘤)、CheckMate 017(鱗狀非小細(xì)胞肺癌)、CheckMate 057(非鱗狀非小細(xì)胞肺癌)和CheckMate 025(腎細(xì)胞癌)，分析了1344例患者的血漿IL-8水平。

分析發(fā)現(xiàn)，27.1%~34.3%的患者基線血漿IL-8水平≥23 pg/ml，這部分患者明顯總生存期更短。CheckMate 067研究中采用PD-1+CTLA-4雙免疫聯(lián)合治療黑色素瘤患者，高IL-8與低IL-8水平患者之間的生存風(fēng)險(xiǎn)比超過3倍。IL-8與預(yù)后的負(fù)相關(guān)不僅限于雙免疫治療，免疫治療單藥、雙藥、與mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)用或與化療多西他賽聯(lián)用，均顯示了這一相關(guān)性。IL-8水平和PD-L1表達(dá)相關(guān)性很低，IL-8對(duì)生存的影響是獨(dú)立的。

研究者分析了血漿IL-8水平、腫瘤關(guān)鍵免疫轉(zhuǎn)錄物質(zhì)的表達(dá)以及循環(huán)免疫細(xì)胞群之間的關(guān)系。血漿IL-8水平與腫瘤中CXCL8基因表達(dá)、嗜中性粒細(xì)胞/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。腫瘤中IL-8的水平則與腫瘤中IFN-γ、T細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)轉(zhuǎn)錄負(fù)相關(guān)。提示IL-8存在對(duì)適應(yīng)性免疫的抑制作用，影響抗原遞呈和效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，腫瘤來源的IL-8還與免疫耐受髓樣細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)系。

研究二

第二項(xiàng)研究關(guān)注的則是PD-L1抑制劑，納入了3項(xiàng)臨床研究：IMvigor 210(轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，Ⅱ期)、IMvigor 211(轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，Ⅲ期)、IMmotion 150(轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，Ⅱ期)。研究者分析了所有1445例患者的血漿IL-8，還進(jìn)一步評(píng)估了腫瘤及外周血單核細(xì)胞的RNA表達(dá)。

與第一項(xiàng)研究結(jié)果類似，IL-8水平較高與較差的預(yù)后有關(guān)。雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著差異，但血漿IL-8水平對(duì)免疫治療單藥組的影響似乎比聯(lián)合用藥組更加明顯。

研究者進(jìn)一步對(duì)5例免疫治療應(yīng)答患者和5例耐藥患者的外周血單核細(xì)胞亞群進(jìn)行了RNA測(cè)序。IL-8在髓細(xì)胞中表達(dá)更高，且與響應(yīng)免疫治療的患者相比，耐藥患者體內(nèi)產(chǎn)生IL-8的髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例更高，IL-8水平也更高。在IL-8高表達(dá)的髓細(xì)胞中，炎癥基因表達(dá)更高，與抗原遞呈相關(guān)的基因，比如人類白細(xì)胞抗原(HLA)和IFN-γ誘導(dǎo)基因都有所下調(diào)。

IL-8也存在對(duì)T細(xì)胞功能的抑制。在低IL-8水平的患者中，CD8+T細(xì)胞活化標(biāo)志表達(dá)水平更高。提示高IL-8很可能導(dǎo)致對(duì)抗腫瘤免疫的抑制，而靶向IL-8或是破解免疫治療耐藥的方法。

兩項(xiàng)研究顯示，IL-8可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的驅(qū)動(dòng)因素。除了對(duì)直接執(zhí)行抗腫瘤免疫的T細(xì)胞的影響之外，免疫抑制性髓細(xì)胞的浸潤(rùn)也是關(guān)鍵。免疫療法預(yù)后標(biāo)志物有了新發(fā)現(xiàn)，血漿IL-8水平是新的可靠的易檢測(cè)的標(biāo)志物，不過這還需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。兩項(xiàng)研究彰顯了IL-8在免疫治療中的重要作用，對(duì)IL-8作用的抑制，單用的抗腫瘤治療效果或作為免疫治療的輔助，值得探索，已有一些早期研究在進(jìn)行中。

(編譯 張華鑫)