日本研究者Oka等報告，奧希替尼治療者中，≥3級心臟不良事件發(fā)生率為4.9%。(J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2020; 2: 1-10; 11-12.)

FLAURA研究雖然鞏固了奧希替尼一線治療表皮生長因子受體突變(EGFRm)型非小細胞肺癌(NSCLC)的地位，但真實世界的新數(shù)據(jù)引發(fā)了人們對增高的心臟毒性風險的擔憂，尤其是針對攜帶心臟危險因素的患者。

自2018年12月1例腫瘤科醫(yī)生向其科室轉(zhuǎn)診的癥狀性心力衰竭患者后，研究者決定在真實世界中檢查與奧希替尼相關(guān)的心臟毒性。結(jié)果顯示，該患者經(jīng)奧希替尼治療3個月后，LVEF從61%降至情況嚴重的28%，并在低至49%的水平上持續(xù)了9個月。不良事件發(fā)生后，開始使用吉非替尼8個月，患者至今仍存活。

2014~2019年，共123例攜帶EGFR突變的NSCLC患者在其機構(gòu)接受了奧希替尼單藥治療，其中1/4接受了第三代TKI作為一線治療。高血壓患者占28.5%，糖尿病患者占2.4%，血脂異常患者占9%，心律不齊者占5%(4.9%)。

72例奧希替尼治療前后有超聲心動圖檢查結(jié)果，在中位116天(16~851天)內(nèi)，校正QT(QTc)間隔平均從421.9 ms延長至442.4 ms(P<0.001)。2例發(fā)生3級QTc延長> 501 ms。在奧希替尼治療前后1年進行ECG的36例患者子集中，奧希替尼治療使LVEF從基線時的69.4%降至63.4%(P<0.001)。與癌癥治療相關(guān)的心臟功能障礙被定義為LVEF相對基線下降10%~53%，見于4例患者(平均LVEF為40.3%)。

未發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼治療時心血管不良事件似乎相對較早發(fā)生(治療開始的1個月內(nèi)或3個月內(nèi))，且奧希替尼所致肺炎也發(fā)生在這一時間段。既往在《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)上發(fā)表的FLAURA中，奧希替尼組患者中也觀察到QT間期延長;雖然奧希替尼將死亡或疾病進展風險顯著降低了20%，但亞裔患者和攜帶EGFR L858R突變的患者似乎并未從一線奧希替尼中有OS獲益。

而在本研究中，6例奧希替尼誘導心臟事件的患者中有5例攜帶L858R突變。奧希替尼治療者中，≥3級心臟不良事件發(fā)生率為4.9%。其中包括1例急性心肌梗塞，3例心力衰竭伴左室射血分數(shù)(LVEF)降低，和2例瓣膜性心臟病;6例中有5例既往攜帶心血管危險因素或疾病。

Oka表示，醫(yī)生，尤其是腫瘤科醫(yī)生，需要在治療之前意識到患者的心血管風險，例如高血壓、糖尿病、高齡和高脂血癥;如有必要，相關(guān)醫(yī)生應(yīng)咨詢心臟病專家以改善這些問題。目前，奧希替尼在美國的說明書中已經(jīng)包含有關(guān)QT間期延長和心肌病的安全信息;而在日本的說明書也于2019年12月更新，增加了關(guān)于心力衰竭/心臟功能障礙嚴重副作用的警示。

梅奧診所Uprety等表示，盡管樣本量小且缺乏標準化的心電圖，但該研究仍有“許多重要發(fā)現(xiàn)”。其中，心臟毒性發(fā)生率高于奧希替尼的原始試驗報告，患者可能在治療后2周之內(nèi)就會出現(xiàn)心臟毒性，這提示心臟毒性可能并不代表發(fā)生了累積的劑量依賴現(xiàn)象。目前，腫瘤科醫(yī)生應(yīng)為患有心臟病或具有多種危險因素的患者提供咨詢。希望能發(fā)現(xiàn)更敏感的心臟毒性預(yù)測指標并將其納入到臨床決策中。

(編譯 詹鈺馨)