美國(guó)Moffitt癌癥中心Shafique等報(bào)告Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果顯示，Pepinemab聯(lián)合Avelumab具有良好的耐受性，后線治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者有抗腫瘤活性，既往免疫治療耐藥者和免疫治療初治者可分別獲得59%和81%的疾病控制率。(2020 ASCO-SITC臨床免疫腫瘤學(xué)研討會(huì). 摘要號(hào)75)

該項(xiàng)代號(hào)為CLASSICAL-Lung的試驗(yàn)最初招募了12例初次接受免疫治療的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者進(jìn)入劑量遞增階段，接受Pepinemab 5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg聯(lián)合Avelumab 10 mg/kg q14方案治療。然后，該試驗(yàn)招募了50例Ⅲb/Ⅳ期患者進(jìn)入Ⅱ期劑量擴(kuò)大階段，其中包括18例未接受過(guò)免疫治療的患者和32例既往免疫治療失敗的患者。最終選用劑量方案為Pepinemab 10 mg/kg聯(lián)合Avelumab 10 mg/kg。

總體而言，該聯(lián)合方案未見(jiàn)任何安全信號(hào)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為1~2級(jí)的疲勞、寒戰(zhàn)、發(fā)燒，未見(jiàn)聯(lián)合方案所致的5級(jí)事件。29例既往免疫治療失敗者可評(píng)效，最少隨訪6個(gè)月。確定的部分緩解(PR)2例，病情穩(wěn)定15例，疾病控制率59%。

5例具有持續(xù)至少23周的持久臨床獲益，3例末次隨訪時(shí)仍接受積極治療，其中1例治療了一年以上。21例初次接受免疫治療者可評(píng)效，至少隨訪6個(gè)月，其中PR 5例，病情穩(wěn)定12例，疾病控制率為81%。3例的臨床獲益至少持續(xù)一年，而2例仍在研究中，并在末次隨訪中繼續(xù)接受治療。

研究者表示，盡管免疫療法取得了進(jìn)步，但非小細(xì)胞肺癌通常還是難治性的或?qū)δ壳翱捎玫乃幬锬退?，但semaphorin 4D似乎了改變微環(huán)境的平衡狀態(tài)，將平衡轉(zhuǎn)移到了髓樣誘導(dǎo)的免疫抑制途徑之一(通常為腫瘤發(fā)生前的微環(huán)境狀態(tài))。抗semaphorin 4D抑制劑Pepinemab有助于緩解這種抑制性環(huán)境，實(shí)際上似乎刺激了T細(xì)胞的浸潤(rùn)，并改善了T細(xì)胞的活性。

MD Anderson癌癥中心Yap表示，抑制semaphorin 4D可促進(jìn)功能性免疫浸潤(rùn)進(jìn)入細(xì)胞腫瘤微環(huán)境，因此是一種合理的抑制方法。CLASSICAL-Lung試驗(yàn)并未劑量遞增至最大耐受劑量，但確實(shí)證明CD8陽(yáng)性T細(xì)胞浸潤(rùn)的持續(xù)增加，包括79%的PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)的患者，這正是作用機(jī)制的明證。

(編譯 邰天宇)