最新一期《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，正式刊載了Ⅲ期臨床試驗IMbrave150研究的完整研究數(shù)據(jù)，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗(Atezolizumab)，聯(lián)合抗血管生成藥貝伐珠單抗，取得了晚期肝癌一線治療的成功。(N Engl J Med. 2020; 382:1894-1905 doi: 10.1056/NEJMoa1915745)

與目前的標準治療索拉非尼相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗(T+A)的免疫聯(lián)合治療方案，顯著延長了患者總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)，患者的12個月生存率提高到67.2%，突破了肝癌治療十多年來的瓶頸。

據(jù)世衛(wèi)組織2018年全球癌癥統(tǒng)計報告(Globocan 2018)，中國每年新發(fā)肝癌達到39.3萬例，死亡病例36.9萬例，位居惡性腫瘤發(fā)病率第四、第二死因，占全球肝癌的50%以上。由于缺乏有效的篩查，半數(shù)以上的肝癌確診時已為晚期，晚期肝癌目前治療以介入和多靶點TKI藥物為主，療效有限，放寬手術(shù)指征也難以實現(xiàn)療效的顯著提高，患者生存率低生存期短。

免疫檢查點抑制劑治療此前的研究未取得進展，幾種PD-1抑制劑在一線和二線單藥治療的Ⅲ期臨床試驗中紛紛折戟。這或與肝癌較強的免疫抑制環(huán)境有關(guān)，腫瘤微環(huán)境中整體呈現(xiàn)免疫細胞難以生存的缺血缺氧pH低的環(huán)境。免疫檢查點抑制劑單打獨斗難成氣候，那么聯(lián)合治療或可開疆擴土，目前研究方向有雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合、免疫檢查點聯(lián)合放化療、免疫檢查點聯(lián)合抗血管生成藥物等。

免疫+抗血管生成藥物方案被寄予厚望，因為腫瘤有大量的新生血管，新生血管結(jié)構(gòu)特殊、易滲漏，使抗腫瘤藥物和免疫細胞很難抵達腫瘤部位。就算免疫細胞能夠浸潤進腫瘤，缺氧和酸性微環(huán)境，也會顯著抑制它們的戰(zhàn)斗力。且介導新生血管生成的VEGF等分子，還可通過激活免疫抑制細胞等途徑，抑制免疫應答。

VEGF是許多抗血管生成藥物的作用位點，早就有人提出用靶向治療使“血管正常化”，改善免疫治療效果。加之VEGF抗血管生成藥物在肝癌治療中有豐富的使用經(jīng)驗，免疫+抗血管治療方案值得探索。

近年來研究還顯示，免疫治療激活的抗腫瘤免疫應答，本身就能起到一定的血管正常化作用，可通過正反饋通路不斷放大這種效果，免疫檢查點抑制劑和抗血管生成藥物，其實是互幫互助的。

免疫+抗血管聯(lián)合治療，就是要創(chuàng)造最有利于免疫細胞發(fā)揮的環(huán)境。分析顯示，與貝伐珠單抗單獨使用相比，T+A方案治療可增加CD8+T細胞對腫瘤的浸潤，同時使癌細胞暴露更多的新抗原，顯著提升了治療的客觀緩解率。

在肝癌中進行的早期試驗GO30140結(jié)果顯示，T+A方案一線治療不可切除肝癌患者的客觀緩解率達到36%，其中有12%是完全緩解，患者的中位生存期達到17.1個月，12個月生存率高達63%。

IMbrave150試驗是一項跨國多中心Ⅲ期試驗，共入組501例患者，按2 : 1比例分配到T+A免疫聯(lián)合治療組和索拉非尼單藥治療組。

T+A聯(lián)合治療組給藥簡便，在每個21天治療周期第一天，靜脈注射阿替利珠單抗和貝伐珠單抗，索拉非尼每天口服。主要終點是總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)。

結(jié)果顯示，T+A組患者12個月生存率，達到67.2%，索拉非尼組為54.6%，兩組的中位PFS分別為6.8個月和4.3個月(HR=0.59)。預計緩解時間超過6個月的患者，在T+A組占87.6%，遠高于索拉非尼組的59.1%，彰顯了免疫治療“一旦緩解，就有望長效獲益”。

在安全性上，T+A方案治療相關(guān)不良事件(AE)發(fā)生率與索拉非尼單藥治療基本相當，不良事件的類型也與兩種藥物單獨使用相似，可用此前經(jīng)驗進行管理。

今年初的歐洲肝臟研究學會(EASL)肝癌峰會上，IMbrave150試驗中國亞組的數(shù)據(jù)，也提示T+A可能更適合中國患者的治療。這項分析中包括了194例中國患者，結(jié)論有說服力。

數(shù)據(jù)顯示，在患者整體有更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種預后不良因素的狀態(tài)下，中國亞組患者OS的HR值為0.44，患者6個月生存率達到86.6%，提示療效比試驗整體人群更出色。

IMbrave150試驗的成功，為肝癌的治療史翻開了新的一頁。目前T+A方案一線治療肝癌的適應證，也在通過多個快速審批通道交由FDA審批，有望成為全球首個獲批的肝癌一線免疫療法。

(編譯 黃興)