FLAURA研究，繼2019年公布了最終總生存期(OS)數(shù)據(jù)之后，在本次AACR在線大會上，公布了基于循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)動態(tài)監(jiān)測水平預測疾病復發(fā)的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，無論EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者一線治療接受奧希替尼或一代EGFR TKI，ctDNA動態(tài)監(jiān)測水平均能夠提供與目前RECIST標準評估一致的疾病進展信息，可有效預測患者的無進展生存(PFS)獲益。提示ctDNA動態(tài)水平可作為PFS的預測因子，在指導臨床決策中發(fā)揮重要作用。

FLAURA研究作為一項針對EGFR 19 del或21 L858R突變晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究，對比了三代EGFR TKI奧希替尼組與標準治療組(吉非替尼或厄洛替尼)一線治療的療效和安全性。此前公布的FLAURA研究的最終OS數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼組的中位OS為38.6個月，相較于對照組的31.8個月有顯著的統(tǒng)計學差異。與基線時ctDNA檢測EGFR突變陰性患者相比，ctDNA檢測EGFR突變陽性患者的中位PFS更差，僅為11.1個月(對比19.1個月)。基線時ctDNA檢測EGFR突變陽性患者，若接受EGFR TKI治療3~6周后出現(xiàn)ctDNA轉(zhuǎn)陰，則患者的PFS可顯著延長。

FLAURA研究者在既往研究基礎(chǔ)上，對FLAURA中的患者數(shù)據(jù)進行了探索性分析，以進一步評估 EGFRm ctDNA縱向監(jiān)測在臨床中的應用以及預測疾病進展風險的可能。

對于入組的所有患者，在開始EGFR TKI治療的第1周期，分別在第1、8、15天采取外周血標本;在后續(xù)第2~7周期，僅在第1天采血;自第8周以后，則每6周在治療周期的第1天采血。之后，外周血ctDNA通過ddPCR進行EGFR突變檢測。

FLAURA研究共入組556例患者，所有患者均接受基線ctDNA檢測，其中353例患者的基線血漿ctDNA 檢測為EGFR突變陽性。納入后續(xù)分析的標準為：1)具備基線影像學檢查結(jié)果;2)基線ctDNA檢測為EGFR突變陽性;3)至少接受3個周期的EGFR TKI治療。

基于此，共計320例患者納入本次ctDNA亞組分析，其中80%的患者作為訓練集(n=259)，接受奧希替尼或標準治療的患者分別為130例和129例;另外20%的患者作為驗證集(n=61)，接受奧希替尼或標準治療的患者分別為23例和38例。

研究者通過定期采取外周血，檢測血漿ctDNA中EGFR突變豐度作為上述復合型預測模型中的動態(tài)監(jiān)測指標，并將PFS作為預期觀察的終點事件?；贔LAURA中關(guān)于ctDNA的研究結(jié)果，研究者假設(shè)ctDNA的動態(tài)變化情況與疾病復發(fā)、靶向治療藥物的選擇(如奧希替尼或者標準治療)等相關(guān)。

該研究旨在探索在不同靶向藥物治療情況下，ctDNA檢測的EGFR突變隨時間的動態(tài)變化。使用ctDNA的具體量化數(shù)值來探索其預測PFS事件的可行性，ctDNA分子標志物的動態(tài)變化通過擬合立方曲線模型，PFS事件擬合cox生存回歸模型。

在建立模型基本參數(shù)之后，研究者通過訓練集中的259例患者數(shù)據(jù)建立了上述復合預測模型，隨后通過分析驗證集中61例患者的PFS數(shù)據(jù)進行模型驗證。在23例接受奧希替尼治療的患者中，該模型預測的PFS為18.7個月，與實際觀察到的中位PFS較為接近(19.8個月)。與奧希替尼組相比，上述模型在對照組接受標準一代EGFR TKI治療的38例患者中得到了更高的一致性：預測的PFS為9.4個月，實際觀察到的PFS為9.8個月。

在探索性分析中，針對所有基線ctDNA檢測EGFR突變陽性的320例患者(即包括訓練集和驗證集)，研究者分析了治療前6周的ctDNA動態(tài)變化水平來預測他們的PFS獲益，并且將各個亞組的數(shù)據(jù)與FLAURA研究全組數(shù)據(jù)(也包括基線未能檢測到ctDNA的入組患者)做對比。

在153例接受奧希替尼治療的患者中，該模型預測的PFS為16.6個月，與實際觀察到的中位PFS幾乎無差別(16.4個月)。與此同時，上述模型對于對照組167例患者的預測也達到了一致性：預測的PFS為9.4個月，實際觀察到的PFS為9.7個月。但與上述兩組中基線ctDNA檢測EGFR突變陽性患者的PFS相比，F(xiàn)LAURA研究全組患者的PFS均更長(奧希替尼組為18.9個月，對照組為10.2個月)。提示如果患者治療前基線ctDNA檢測EGFR突變陰性，那么其PFS獲益將更顯著。

研究者比較了ctDNA動態(tài)水平與影像學評估的腫瘤最長直徑之和(SLD)相比，在預測治療療效和PFS方面的差異，并與FLAURA研究全組患者對比?；€ctDNA檢測EGFR突變陽性的320例患者中，發(fā)生基于SLD評估的PFS事件的患者有314例。

在接受奧希替尼治療的患者中，SLD預測的中位PFS為16.6個月，上述基于ctDNA預測模型的PFS也為16.6個月;對照組中，SLD預測的中位PFS為10.0個月，基于ctDNA的預測模型的PFS為9.4個月。由此可見，在預測疾病復發(fā)和PFS方面，ctDNA分子標志物的動態(tài)水平，能達到與目前RECIST標準中采用的SLD判斷疾病進展標準較高的一致性。

該研究提示，縱向EGFRm ctDNA模型，能預測奧希替尼或?qū)φ战MEGFR-TKI治療基線可檢測到EGFRm ctDNA患者的疾病進展風險，ctDNA動態(tài)變化能提供與RECIST類似的信息，可以用于早期的臨床決策。

(編譯 譚晶)