會(huì)上廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授牽頭的伯瑞替尼(Bozitinib)治療c-MET異常的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的國(guó)內(nèi)多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。

伯瑞替尼(PLB-1001，CBT-101)是一種有效的高選擇性c-MET抑制劑，在體外和體內(nèi) NSCLC模型中均顯示出優(yōu)異的活性。

本項(xiàng)開(kāi)放性、多中心的Ⅰ期臨床研究(NCT02896231)是伯瑞替尼在人體的首次試驗(yàn)，共納入37例經(jīng)治但未接受過(guò)c-MET抑制劑或HGF靶向治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC患者。研究分為劑量遞增(19例)和劑量擴(kuò)展(18例)兩個(gè)階段進(jìn)行。主要研究終點(diǎn)為伯瑞替尼的安全性和耐受性，次要終點(diǎn)包括藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特征以及基于RECIST v1.1的抗腫瘤活性。

研究對(duì)于c-MET異常定義為至少符合以下其中一項(xiàng)： FISH檢出c-MET拷貝數(shù)(GCN)≥5 或c-MET/centromere≥2.2;NGS檢出c-MET拷貝數(shù)≥2.25或檢出14號(hào)外顯子(Ex14)跳躍突變;超過(guò)50%腫瘤細(xì)胞的IHC檢出c-MET(3+) 過(guò)表達(dá)。

結(jié)果顯示，在37例患者中，8例患者僅檢出c-MET過(guò)表達(dá)，11例僅攜帶Ex14跳躍突變，8例僅檢出MET基因擴(kuò)增，另外10例患者檢出不止一種MET變異。伯瑞替尼總體耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性。在所有可評(píng)估療效的患者中(N=36)，伯瑞替尼的客觀緩解率(ORR)為30.5%(11/36) ，疾病控制率(DCR)為94.4% (34/36)。

亞組分析顯示，在攜帶c-MET過(guò)表達(dá)、擴(kuò)增或Ex14跳躍突變的患者中，ORR分別為30.6%,41.2%和66.7%;在攜帶c-MET過(guò)表達(dá)且伴隨基因擴(kuò)增的患者(6例)中的ORR為50%;在攜帶c-MET基因Ex14跳躍突變且伴隨基因擴(kuò)增的患者(4例)中，ORR達(dá)100%。

綜合安全性、PK以及療效數(shù)據(jù)，最終確定Ⅱ期推薦劑量(RP2D)為200 mg bid。當(dāng)以RP2D給藥時(shí)，伯瑞替尼的耐受性良好，且安全性易于管理。在c-MET Ex14跳躍突變和/或擴(kuò)增的患者中觀察到初步的抗腫瘤活性，尤其是在NGS鑒定的Ex14跳躍突變的患者中。

(編譯 譚晶)