美國Geisel醫(yī)學院生物醫(yī)學數(shù)據(jù)科學中心Ji等報告，rs56009889和rs150665432，這兩個新發(fā)現(xiàn)的種系遺傳變異與肺癌風險增高2倍以上相關(guān)。攜帶這兩個新突變可導致終生的癌癥發(fā)生風險高達80%，年度癌癥確診率高達10%。(Nat Commun. 2020年5月11日在線版 doi: 10.1038/s41467-020-15905-6)

該研究自兩個獨立數(shù)據(jù)集(超過39 000個歐裔個體)入組數(shù)據(jù)，以鑒定可高度影響肺癌風險的可靠的種系突變，并發(fā)現(xiàn)涉及肺癌病因的新基因。兩個變異體rs56009889和rs150665432，與罹患肺癌的可能性增高兩倍以上相關(guān)。

rs56009889變體定位于ATM腫瘤抑制基因內(nèi)，導致調(diào)控ATM活性的FAT域出現(xiàn)L2307F錯義突變。該突變攜帶者罹患肺癌的可能性增高了4.19倍。女性攜帶者肺癌風險顯著增高了3.22倍，肺腺癌風險顯著增高了2.48倍。數(shù)據(jù)集中共有5例攜帶L2307F純合子的患者罹患肺腺癌。ATM基因的L2307F變異在阿什肯納茲猶太人(德系猶太人)中相當普遍，約占4%以上。

rs150665432變體定位于KIAA0930中，代號為Q4X，可將功能未知的全長409個氨基酸的蛋白質(zhì)截短至3個氨基酸。Q4X攜帶者罹患肺癌的可能性增高了2.59倍，且該數(shù)據(jù)集內(nèi)所有29例純合子患者均患上了肺癌。與正常的肺部樣品相比，KIAA0930在肺癌細胞中顯著過表達，而ATM卻顯示出有限的表達變異性。在大多數(shù)起源自上皮細胞的癌中，KIAA0930也被顯著上調(diào)，表明它是與癌相關(guān)的候選基因。

研究者表示，鑒于德系猶太人中ATM突變的患病率很高，可能有必要根據(jù)該基因型和其他影響該人群風險的基因型進行有針對性的篩查，就像德系猶太人因BRCA1和BRCA2突變患病率較高而接受精確篩查一樣。KIAA0930基因尚未被充分研究，他們對截短其表達的突變的解釋既新穎又需驗證。 (編譯 王俊杰)