加拿大多倫多瑪格麗特公主癌癥中心Chen等報告的一項Ⅱ期研究表明，在晚期難治性結(jié)直腸癌(CRC)患者中，免疫檢查點抑制Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab可能與總生存期(OS)延長有關(guān)。血漿TMB升高或可被用于選擇出最可能從Durvalumab和Tremelimumab治療中受益的患者。有必要進行進一步的驗證研究。(JAMA Surg. 2020年5月27日在線版 doi:10.1001/jamasurg.2020.0794)

免疫檢查點抑制劑單藥在晚期難治性CRC中沒有顯示活性，在那些微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)的患者中除外。

該研究的目的是評估程序性死亡配體1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)的聯(lián)合抑制是否可改善轉(zhuǎn)移性難治性CRC患者的生存率。

2016年8月至2017年6月，該項隨機Ⅱ期研究在加拿大的27個癌癥中心進行，并于2018年10月18日對數(shù)據(jù)進行了分析。入組患者為組織學(xué)上已證實的結(jié)腸腺癌或直腸腺癌，接受了所有標(biāo)準全身療法(如果滿足應(yīng)用條件，包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和貝伐珠單抗;如果是RAS野生型腫瘤，則使用西妥昔單抗或帕尼單抗;如果可用，則使用瑞戈非尼);18歲或以上;器官功能良好;ECOG PS 評分為0或1分，并且疾病可測量。

將患者以2︰1的比例隨機分配接受Tremelimumab(75 mg，前4個周期，每28天為一個周期)聯(lián)合Durvalumab(1500 mg，每28天為一個周期)的治療，或接受單純最佳支持治療(BSC)。

主要終點為OS，且雙側(cè)檢驗P<0.10被認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。來自基線血漿的循環(huán)無細胞DNA用于確定微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)和腫瘤突變負擔(dān)(TMB)。

結(jié)果共納入180例患者(男性121例，女性59例;中位年齡65歲)，179例接受治療。中位隨訪15.2個月，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab的中位OS為6.6個月，BSC組中位OS為4.1個月(HR=0.72，90%CI 0.54~0.97，P=0.07)。無進展生存期分別為1.8個月和1.9個月(HR=1.01，90%CI 0.76~1.34)。

免疫治療的3~4級不良事件明顯更頻繁(治療組中75例患者均至少發(fā)生過1例次3級或更高級別的不良事件，而BSC組為12例)。169例樣本可用的患者中有168例成功進行了無細胞循環(huán)DNA分析。在微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)患者中，使用Durvalumab和Tremelimumab治療可使OS顯著改善(HR=0.66，90%CI 0.49~0.89，P=0.02)。血漿TMB為每兆堿基28個變異或更高的MSS患者(占MSS患者的21%)的OS獲益最大(HR=0.34，90%CI 0.18~0.63，P=0.004)。 (編譯 張翔宇)