美國貝斯以色列女執(zhí)事癌癥中心、癌癥研究所Lee等報告，在無PTEN種系突變的多發(fā)性惡性腫瘤易感性功能紊亂的患者中，直接異常調(diào)控PTEN-PI3K信號轉(zhuǎn)導通路后證實，WWP1有癌癥易感基因的功能。(N Engl J Med2020; 382: 2103-2116. doi: 10.1056/NEJMoa1914919)

磷酸酶及張力蛋白同源物基因(PTEN)錯構(gòu)瘤腫瘤綜合征(PHTS)患者在編碼PTEN的腫瘤抑制基因中存在種系突變。此類突變與多種癌癥的遺傳易感性有關，其中包括Cowde綜合征。但是，大多數(shù)攜帶PHTS相關表型的患者中，PTEN突變檢測均為陰性。既往研究顯示，E3泛素連接酶WWP1可負調(diào)控PTEN的功能。

該項前瞻性隊列研究于2005~2015年招募了431例野生型PTEN患者，這些患者至少符合國際Cowden聯(lián)盟粗略診斷的標準?；颊呓邮躓WP1種系突變檢測，研究者們使用TCGA數(shù)據(jù)集作為明顯散發(fā)性癌癥的代表樣例，使用non-TCGA ExAC數(shù)據(jù)集和gnomAD數(shù)據(jù)集作為無癌人群對照的代表性診斷樣例;并建立了體外和小鼠體內(nèi)模型，以明確代表性WWP1變異的功能特征。

結(jié)果顯示，野生型PTEN家族首先建立種系WWP1變異，該家族患有少息肉病和早發(fā)性結(jié)腸癌。驗證集結(jié)果表明，在126例無關患者中，5例(4%)以少息肉病為主要表型者發(fā)生了WWP1種系變異。種系WWP1變異，特別是WWP1 K740N和N745S等位基因變異，常見于無PHTS但有廣泛散發(fā)性癌癥(包括TCGA中PTEN相關的癌癥類型)的患者(OR=1.5，95%CI 1.1~2.1，P=0.01)。 優(yōu)先處理的WWP1變體有功能獲得效應，可導致異常的酶促激活以及隨之而來的PTEN失活，從而在細胞和鼠類模型中觸發(fā)生長促進PI3K信號轉(zhuǎn)導的過度激活。 (編譯 劉學文)