法國里昂貝拉德中心醫(yī)學(xué)腫瘤科Blay等報告一項雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期試驗顯示，在接受批準(zhǔn)治療但耐藥的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者中，與安慰劑相比，Ripretinib顯著改善中位無進展生存期，并具有可接受的安全性。(Lancet Oncol. 2020年6月5日在線版)

對已獲批的KIT原癌基因、受體酪氨酸激酶(TKI)和血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)抑制劑的耐藥性是臨床治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者的挑戰(zhàn)。該研究比較了Ripretinib(一種廣譜的、對KIT和PDGFRA突變具有活性的開關(guān)控制的酪氨酸激酶抑制劑)與安慰劑在經(jīng)治的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者中的療效和安全性。

在這項雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期研究中，共招募了12個國家/地區(qū)的29家?？漆t(yī)院的成年患者。患者為18歲或以上的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者，這些患者至少在伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼后出現(xiàn)疾病進展，或者即使這些藥物劑量有所調(diào)整，依然均不耐受，并且ECOG PS為0~2分。符合條件的患者被按照2︰1的比例隨機分配口服Ripretinib 150 mg每天一次(Ripretinib組)或安慰劑每天一次(安慰劑組)。

主要終點是獨立中心盲法評估的無進展生存期。在意向治療人群中進行了初步分析，并在至少接受一劑研究藥物的患者中評估安全性。隨機分配給安慰劑的患者在病情發(fā)展時被允許交叉至Ripretinib 150 mg組。INVICTUS研究已在網(wǎng)站上注冊，編號為NCT03353753，并在WHO國際臨床試驗注冊平臺上注冊，編號為EUCTR2017-002446-76-ES;隨訪正在進行中。

2018年2月27日至2018年11月16日，在154例評估患者中，有129例被隨機分配接受Ripretinib(85例)或安慰劑(44例)。在數(shù)據(jù)截止(2019年5月31日)時，Ripretinib組的中位隨訪時間為6.3個月(IQR：3.2~8.2個月)，而安慰劑組的中位隨訪時間為1.6個月(IQR：1.1~2.7個月)。

Ripretinib組51例和安慰劑組37例均發(fā)生無進展生存事件。在雙盲期間，Ripretinib組的中位無進展生存期為6.3個月(95%CI 4.6~6.9個月)，而安慰劑組的中位無進展生存期為1.0個月(95%CI 0.9~1.7個月;HR=0.15，95%CI 0.09~0.25， P<0.0001)。

Ripretinib組(85例)中最常見的(發(fā)生率>2%)3~4級治療中出現(xiàn)的不良事件包括脂肪酶升高(4例，5%)，高血壓(3例，4%)，疲勞(2例，2%)和低磷酸鹽血癥(2例，2%);在安慰劑組(43例)中，最常見的(發(fā)生率>2%)3~4級與治療相關(guān)的不良事件是貧血(3例，7%)，疲勞(1例，2%)，腹瀉(1例，2%)，食欲下降(1例，2%)，脫水(1例，2%)，高鉀血癥(1例，2%)，急性腎損傷(1例，2%)和肺水腫(1例，2%)。

據(jù)報告，Ripretinib組的85例患者中有8例(9%)，安慰劑組的43例患者中有3例(7%)出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。安慰劑組的1例患者(感染性休克和肺水腫)和Ripretinib組的1例患者(死亡原因未知;該患者在睡眠中死亡)發(fā)生與治療有關(guān)的死亡。

(編譯 王曉燕)