美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所Konstantinopoulos等報(bào)告的一項(xiàng)研究表明，在鉑類(lèi)耐藥的高級(jí)別漿液性卵巢癌中，在吉西他濱中添加Berzosertib會(huì)獲益。這種聯(lián)合治療方式值得在這種情況下被進(jìn)一步研究。(Lancet Oncol. 2020年6月15日在線版)

高級(jí)別漿液性卵巢癌的復(fù)制壓力增加，使細(xì)胞容易受到ATR抑制，因?yàn)镚1/S檢查點(diǎn)幾乎普遍丟失(通過(guò)有害的TP53突變)，提早進(jìn)入S期(由于CCNE1擴(kuò)增，RB1丟失或CDKN2A mRNA下調(diào))，同源重組修復(fù)基因的改變和致癌驅(qū)動(dòng)子的表達(dá)(通過(guò)MYC擴(kuò)增和其他機(jī)制)。假設(shè)在高級(jí)別漿液性卵巢癌中，選擇性ATR抑制劑Berzosertib和吉西他濱聯(lián)合療法對(duì)比單純吉西他濱有可接受的毒性和優(yōu)越的療效。

在這項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)的Ⅱ期研究中，美國(guó)實(shí)驗(yàn)治療臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)研究的11個(gè)不同中心入組了復(fù)發(fā)性、鉑類(lèi)耐藥的高級(jí)別漿液性卵巢癌(組織學(xué)上確定)的女性(年齡≥18歲，ECOG PS為0或1分)，在鉑敏感的環(huán)境中曾接受過(guò)不限次的細(xì)胞毒性治療，但在鉑耐藥的環(huán)境中不超過(guò)一線細(xì)胞毒性治療。

符合條件的患者按照1︰1的比例被隨機(jī)分配接受靜脈輸注吉西他濱(1000 mg/m2， d1、8，21天為一個(gè)周期)或吉西他濱聯(lián)合靜脈輸注Berzosertib(210 mg/m2， d2、9，21天為一個(gè)周期)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性;按無(wú)鉑間隔分層。主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期，分析包括所有接受至少一劑研究藥物的患者。該研究在網(wǎng)站上注冊(cè)，編號(hào)為NCT02595892，研究仍在進(jìn)行，已停止入組。

2017年2月14日至2018年9月7日，對(duì)88例患者進(jìn)行了資格評(píng)估，其中70例被隨機(jī)分配為單獨(dú)接受吉西他濱治療(36例)或吉西他濱聯(lián)合Berzosertib(34例)。在數(shù)據(jù)截止(2020年2月21日)時(shí)，吉西他濱聯(lián)合Berzosertib組的中位隨訪時(shí)間為53.2周(IQR：25.6~81.8周)，而吉西他濱單獨(dú)治療組的為43.0周(IQR：23.2~69.1周)。

吉西他濱聯(lián)合Berzosertib的中位無(wú)進(jìn)展生存期為22.9周(90%CI 17.9~72.0周)，而吉西他濱單藥治療組為14.7周(90%CI 9.7~36.7周;HR=0.57，90%CI 0.33~0.98;單側(cè)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，P=0.044)。

與治療相關(guān)的最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(吉西他濱單藥組14例，39%;吉西他濱聯(lián)合Berzosertib組16例，47%) 血小板計(jì)數(shù)降低(6% vs. 24%)。吉西他濱單藥組中有10例(28%)，吉西他濱聯(lián)合Berzosertib組中有9例(26%)患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件。吉西他濱單藥組的1例患者因膿毒癥死亡，吉西他濱聯(lián)合Berzosertib組1例因肺炎死亡。

(編譯 李軍梅)