美國Dana-Farber癌癥研究所Konstantinopoulos等報告的一項研究表明，在鉑類耐藥的高級別漿液性卵巢癌中，在吉西他濱中添加Berzosertib會獲益。這種聯(lián)合治療方式值得在這種情況下被進一步研究。(Lancet Oncol. 2020年6月15日在線版)

高級別漿液性卵巢癌的復制壓力增加，使細胞容易受到ATR抑制，因為G1/S檢查點幾乎普遍丟失(通過有害的TP53突變)，提早進入S期(由于CCNE1擴增，RB1丟失或CDKN2A mRNA下調(diào))，同源重組修復基因的改變和致癌驅動子的表達(通過MYC擴增和其他機制)。假設在高級別漿液性卵巢癌中，選擇性ATR抑制劑Berzosertib和吉西他濱聯(lián)合療法對比單純吉西他濱有可接受的毒性和優(yōu)越的療效。

在這項多中心、開放標簽、隨機的Ⅱ期研究中，美國實驗治療臨床試驗網(wǎng)絡研究的11個不同中心入組了復發(fā)性、鉑類耐藥的高級別漿液性卵巢癌(組織學上確定)的女性(年齡≥18歲，ECOG PS為0或1分)，在鉑敏感的環(huán)境中曾接受過不限次的細胞毒性治療，但在鉑耐藥的環(huán)境中不超過一線細胞毒性治療。

符合條件的患者按照1︰1的比例被隨機分配接受靜脈輸注吉西他濱(1000 mg/m2， d1、8，21天為一個周期)或吉西他濱聯(lián)合靜脈輸注Berzosertib(210 mg/m2， d2、9，21天為一個周期)，直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性;按無鉑間隔分層。主要終點是研究者評估的無進展生存期，分析包括所有接受至少一劑研究藥物的患者。該研究在網(wǎng)站上注冊，編號為NCT02595892，研究仍在進行，已停止入組。

2017年2月14日至2018年9月7日，對88例患者進行了資格評估，其中70例被隨機分配為單獨接受吉西他濱治療(36例)或吉西他濱聯(lián)合Berzosertib(34例)。在數(shù)據(jù)截止(2020年2月21日)時，吉西他濱聯(lián)合Berzosertib組的中位隨訪時間為53.2周(IQR：25.6~81.8周)，而吉西他濱單獨治療組的為43.0周(IQR：23.2~69.1周)。

吉西他濱聯(lián)合Berzosertib的中位無進展生存期為22.9周(90%CI 17.9~72.0周)，而吉西他濱單藥治療組為14.7周(90%CI 9.7~36.7周;HR=0.57，90%CI 0.33~0.98;單側對數(shù)秩檢驗，P=0.044)。

與治療相關的最常見的3~4級不良事件是中性粒細胞計數(shù)降低(吉西他濱單藥組14例，39%;吉西他濱聯(lián)合Berzosertib組16例，47%) 血小板計數(shù)降低(6% vs. 24%)。吉西他濱單藥組中有10例(28%)，吉西他濱聯(lián)合Berzosertib組中有9例(26%)患者發(fā)生嚴重不良事件。吉西他濱單藥組的1例患者因膿毒癥死亡，吉西他濱聯(lián)合Berzosertib組1例因肺炎死亡。

(編譯 李軍梅)