美國MD Anderson癌癥中心Yap等報告，ATR抑制劑M6620單藥或聯(lián)合卡鉑的耐受性好，且初顯抗瘤活性。(J Clin Oncol. 2020年6月22日在線版 DOI: 10.1200/JCO.19.02404)

臨床前研究表明，ATR抑制劑單藥或聯(lián)合卡鉑等DNA破壞性藥物可導致癌細胞DNA損傷反應的失代償。該項Ⅰ期試驗評估了ATR抑制劑M6620(VX-970，每周一次或兩次)單藥或聯(lián)合卡鉑(d1;M6620，d2、9，q21)的應用。主要終點為安全性，耐受性和最大耐受劑量。次要終點包括藥代動力學和抗腫瘤活性。探索性終點為時序匹配腫瘤活檢中的藥效學。

結(jié)果顯示，入組40例患者，17例接受了M6620單藥治療，安全性和耐受性良好。推薦Ⅱ期劑量(RP2D)為240 mg/m2，每周一次或每周兩次。1例轉(zhuǎn)移性大腸癌患者具有分子異常(包括ATM缺失和ARID1A突變)，達到RECIST v1.1標準的完全緩解并維持了該緩解，末次評估的無進展生存期為29個月。

23例接受了聯(lián)合卡鉑方案，鑒于較大劑量下發(fā)生了機制相關的血液學毒性，需要延遲給藥和減量。聯(lián)合卡鉑AUC5時的RP2D為M6620 90 mg/m2。1例晚期種系BRCA1突變卵巢癌患者鉑類難治且PARP抑制劑耐藥，但仍獲得RECIST v1.1標準的部分緩解和婦科癌癥組間CA125緩解。另15例為RECIST v1.1標準的疾病穩(wěn)定，且為最佳緩解。藥代動力學呈劑量關系，并超過了臨床前的療效水平。藥效學研究表明，下游ATR底物CHK1的磷酸化具有明顯的抑制作用。

(編譯 張書語)