近期，2020版《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃腸間質(zhì)瘤診療指南》重磅發(fā)布，這是由CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員編寫制定的首部胃腸間質(zhì)瘤(GIST)指南，對于指導(dǎo)、規(guī)范我國GIST臨床診療實(shí)踐具有重要意義和價值。值得指出的是，本版《CSCO胃腸間質(zhì)瘤診療指南》在遵循既往按照治療線數(shù)進(jìn)行藥物推薦的基礎(chǔ)上，推薦患者一線治療時根據(jù)基因分型進(jìn)行細(xì)分，選擇更為精準(zhǔn)的靶向治療：如攜帶PDGFRA外顯子18突變尤其是 D842V突變的患者，推薦阿泊替尼(avapritinib)治療。

近年來，隨著新藥研發(fā)與治療理念的更新，GIST診療模式出現(xiàn)了較大變化，尤其是在晚期GIST患者中，相繼獲批了多個TKI類藥物，為延長患者生存提供了新的治療選擇。為更好地指導(dǎo)國內(nèi)GIST臨床規(guī)范化診療，CSCO 胃腸間質(zhì)瘤專家委員會依據(jù)總會關(guān)于實(shí)體瘤診療指南的制定原則，結(jié)合GIST 領(lǐng)域國內(nèi)外最新研究進(jìn)展以及我國診療現(xiàn)狀，由來自CSCO胃腸間質(zhì)瘤專委會包括腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、影像診斷科、病理科、消化內(nèi)鏡科等多個學(xué)科的專家共同制定發(fā)行了本版《CSCO 胃腸間質(zhì)瘤診療指南》。這是CSCO臨床診療指南系統(tǒng)中首次針對GIST發(fā)布的指南，足見中國研究者對GIST這一小瘤種的重視程度。該指南的發(fā)布意義非凡，讓中國GIST患者臨床診療有據(jù)可循。

根據(jù)基因分型，為患者推薦更精準(zhǔn)的治療

GIST是一種比較明確的由驅(qū)動基因突變導(dǎo)致的疾病。研究發(fā)現(xiàn)，80%以上的GIST患者體內(nèi)存在KIT基因原發(fā)突變，最常見的突變出現(xiàn)在KIT基因第11號外顯子(70%的病例)中，其次是第9號外顯子(10%~15%)。除KIT基因以外，PDGFRA基因突變也是GIST的驅(qū)動因素之一。

在腫瘤精準(zhǔn)治療的發(fā)展上，GIST可謂先驅(qū)之一，最早用于GIST治療的是伊馬替尼，該藥引領(lǐng)了晚期GIST治療的重大變革，也是靶向治療第一次在實(shí)體瘤患者中取得成功。雖然GIST的靶向治療由來已久，但近20年來，關(guān)于晚期GIST的治療，中西方臨床實(shí)踐均是采取根據(jù)治療線數(shù)而非基因分型選擇藥物的模式：一線標(biāo)準(zhǔn)治療為伊馬替尼，二線為舒尼替尼，三線為瑞戈非尼。

雖然有超過80%的GIST患者可以從伊馬替尼單藥治療中獲益，但仍有一部分患者對伊馬替尼原發(fā)耐藥。比如PDGFRA外顯子18 D842V突變的患者接受伊馬替尼及現(xiàn)有其他靶向藥物的有效率為0，阿泊替尼的誕生為這類患者帶來了轉(zhuǎn)機(jī)。阿泊替尼是一種口服、強(qiáng)效、高選擇性的Ⅰ型KIT和PDGFRA 活化環(huán)突變體抑制劑，其對KIT D816V和PDGFRA D842V 激酶活性的抑制能力遠(yuǎn)高于Ⅱ型抑制劑伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。后續(xù)的臨床研究NAVIGATOR也進(jìn)一步證實(shí)了阿泊替尼用于PDGFRA D842V突變患者的巨大潛力。

本次推出的《CSCO胃腸間質(zhì)瘤診療指南》中，不僅遵循了既往按照治療線數(shù)進(jìn)行藥物推薦的模式，而且在一線治療選擇上，依據(jù)患者基因分型，將患者類型細(xì)分，精準(zhǔn)推薦靶向治療。對于基因分型不明的患者，Ⅰ級推薦為伊馬替尼400mg/d(1A類證據(jù))。對于基因分型明確的患者，則根據(jù)基因分型精準(zhǔn)推薦：對于KIT外顯子9突變的患者，Ⅰ級推薦大劑量伊馬替尼(1A類證據(jù));對于攜帶PDGFRA外顯子18 D842V突變的患者，Ⅱ級推薦阿泊替尼(2A類證據(jù));對于除外KIT外顯子9突變與PDGFRA D842V突變之外的基因類型，Ⅰ級推薦伊馬替尼400mg/d(1A類證據(jù));對于PDGFRA外顯子18非D842V突變者，Ⅲ級推薦阿泊替尼(3類證據(jù))，見表1。

指南推薦依據(jù)：阿泊替尼用于PDGFRA外顯子18突變患者療效顯著

此次阿泊替尼納入治療推薦，是基于一項(xiàng)阿泊替尼的開放性、劑量遞增/劑量擴(kuò)展性Ⅰ期研究NAVIGATOR研究。研究入組了43例PDGFRA外顯子18突變的患者，使用阿泊替尼的起始劑量為 300/400mg/d。結(jié)果顯示，在PDGFRA外顯子18突變的患者中，阿泊替尼治療的客觀緩解率(ORR)高達(dá)86%，臨床獲益率(CBR)高達(dá)95.3%(圖1)。此外，接受阿泊替尼治療后有效的患者，觀察到持久的療效。至數(shù)據(jù)截止日期 2018 年 11月16 日，中位隨訪時間為 10.9 月時，78%的PDGFRA 外顯子 18 突變患者仍在持續(xù)緩解中。

研究進(jìn)一步根據(jù)患者的治療線數(shù)進(jìn)行分析，阿泊替尼在PDGFRA外顯子18突變患者一線及后線治療中均顯示出良好的療效。其中一線治療GIST 患者的ORR為100%，二線及以上治療ORR超過80%(表2)。阿泊替尼在任何一種PDGFRA外顯子18突變，包括D842V 突變的GIST患者中均顯示出顯著活性。

近期，NAVIGATOR研究在《柳葉刀·腫瘤》(Lancet Oncology)發(fā)表了針對PDGFRA D842V突變患者的數(shù)據(jù)：阿泊替尼在這類患者中的ORR更高，達(dá)88%，其中完全緩解(CR)率9%，部分緩解(PR)率79%;1年無進(jìn)展生存(PFS)率81%;2年總生存(OS)率81%。

基于NAVIGATOR研究的結(jié)果，2020年1月9日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)阿泊替尼用于PDGFRA 外顯子18突變(包括D842突變)的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者，這是FDA第一個按照驅(qū)動基因批準(zhǔn)的GIST靶向治療藥物。由此可見，對于PDGFRA外顯子18突變的轉(zhuǎn)移性GIST患者，阿泊替尼有適用于全線治療的潛力。

與此同時，阿泊替尼用于晚期GIST患者四線及以上治療(不分基因型)，也顯示出可觀的臨床活性和良好的耐受性，NAVIGATOR研究的擴(kuò)展隊(duì)列納入了111例四線或以上治療的患者，ORR達(dá)到22%，中位PFS 為3.7個月，因此本版指南中，阿泊替尼也推薦作為轉(zhuǎn)移性GIST患者三線治療失敗后的治療選擇(表3)。

總結(jié)和展望

隨著基因檢測的普及和應(yīng)用，基于分子分型的治療必將是GIST治療的趨勢。PDGFRA D842V突變的GIST患者，對現(xiàn)有的其他分子靶向藥物均原發(fā)耐藥。阿泊替尼是目前唯一對該類患者有效的靶向藥物，且療效非常好。阿泊替尼在PDGFRA 外顯子18突變的患者中ORR高達(dá)86%，在D842突變患者中的ORR更高，達(dá)88%，D842突變是PDGFRA 外顯子18突變的最常見類型。此次，阿泊替尼寫入CSCO指南，為中國患者提供了一種高效的治療選擇。希望阿泊替尼未來能在PDGFRA外顯子18 D842V突變患者的輔助和新輔助治療中進(jìn)行更多探索，填補(bǔ)此類患者的輔助和新輔助治療領(lǐng)域的空白。