7月18日，2020年《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南》(以下簡稱“指南”)新聞發(fā)布會在上海隆重召開。這是繼2018年發(fā)布上版指南后，CSCO發(fā)布的最新版指南。在新版《指南》中，晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的一線治療格局發(fā)生較大改變，靶向療法、免疫療法以及聯(lián)合療法成為主旋律，來自澤璟制藥、恒瑞醫(yī)藥的多款新藥備受矚目。

亮點一：中國國產(chǎn)小分子新藥獲Ⅰ級推薦

多納非尼是澤璟制藥自主研發(fā)的口服多靶點、多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物，屬于1類新藥。新版《指南》將它列為晚期肝細(xì)胞癌一線治療藥物，并且是Ⅰ級專家推薦(1A類證據(jù))。據(jù)悉，這是中國國產(chǎn)小分子靶向藥首次獲得CSCO指南HCC一線治療Ⅰ級推薦。這一推薦是基于一項名為ZGDH3的多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結(jié)果。

ZGDH3研究由秦叔逵教授和畢鋒教授等獨立設(shè)計和組織實施，共納入668例中國HCC患者，是迄今為止針對中國人樣本量最大的肝癌臨床研究之一。結(jié)果顯示，與索拉非尼相比，多納非尼能夠顯著延長晚期HCC患者的總生存期(12.1個月 vs 10.3個月)，并且具有更好的安全性和耐受性。這一優(yōu)效結(jié)果，代表了中國國產(chǎn)創(chuàng)新藥物在肝癌治療領(lǐng)域中的重大突破。目前，多納非尼已經(jīng)在中國提交上市申請，用于治療肝細(xì)胞癌患者。

亮點二：Ⅰ級推薦新增阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合療法

新版《指南》中晚期HCC一線治療還新增另一個Ⅰ級專家推薦(1A類證據(jù))——阿替利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯(lián)合治療方案(T+A)。事實上，這一聯(lián)合療法此前已被NCCN、ESMO等國際知名指南列為肝癌一線推薦方案，并于今年5月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于一線治療肝細(xì)胞癌。阿替利珠單抗(atezolizumab)是羅氏(Roche)旗下PD-L1抑制劑，貝伐珠單抗是一種血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑。

根據(jù)一項名為IMbrave 150的多中心Ⅲ期臨床研究，針對既往未接受過系統(tǒng)性治療的不可切除的HCC患者，501例受試者以2:1隨機(jī)分配到T+A方案組和索拉非尼單藥治療組。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯(lián)合治療能夠改善患者OS(未達(dá)到 vs. 13.2個月)、PFS(6.8個月 vs. 4.3個月)和ORR(27% vs. 12%)，將患者死亡風(fēng)險降低42%。這一積極結(jié)果，為包括中國在內(nèi)的全球晚期HCC患者在免疫聯(lián)合治療中的獲益提供了有力證據(jù)。

亮點三：恒瑞醫(yī)藥PD-1與小分子靶向藥雙豐收

在新版《指南》中，由恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的PD-1抗體卡瑞利珠單抗和小分子多靶點抗血管生成口服藥阿帕替尼均被納入。其中，奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗，以及阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗，均獲得了晚期HCC一線治療Ⅲ級專家推薦(2B類證據(jù))。值得一提的是，卡瑞利珠單抗已于今年3月在中國獲得肝癌適應(yīng)證批準(zhǔn)。

根據(jù)一項由秦叔逵教授作為主要研究者(PI)牽頭，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療肝癌的單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗。研究納入34例未接受過系統(tǒng)治療的晚期HCC患者，給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為主的經(jīng)典化療方案治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合療法確認(rèn)的ORR為26.5%，DCR為79.4%，中位PFS為5.5個月。據(jù)悉，卡瑞利珠單抗聯(lián)合 FOLFOX4系統(tǒng)化療作為一線方案治療晚期HCC的隨機(jī)、多中心Ⅲ期臨床研究正在開展中。

另外，根據(jù)此前發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》的一項Ⅰb期研究，卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌療效顯著。其中，ORR高達(dá)50%，中位無疾病進(jìn)展生存期(mPFS)達(dá)到7.2個月，6周的疾病控制率達(dá)到93.8%。據(jù)悉，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床研究已在美國、俄羅斯、中國等十余個國家和地區(qū)、百余家中心同步開展。

亮點四：Ⅲ級推薦新增侖伐替尼聯(lián)合兩大PD-1抗體

新版《指南》中，衛(wèi)材(Eisai)的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼(Lenvima)聯(lián)合帕博利珠單抗或納武利尤單抗獲得了晚期HCC一線治療Ⅲ級專家推薦(2B類證據(jù))。根據(jù)今年ASCO年會上公布的數(shù)據(jù)，默沙東(MSD)PD-1抗體帕博利珠單抗和侖伐替尼聯(lián)合治療，對于未接受系統(tǒng)治療的不可切除HCC患者達(dá)到具有臨床意義的總緩解率。這是一項名為KEYNOTE-524/study116的開放標(biāo)簽、單臂的Ⅰb期臨床試驗，結(jié)果顯示，組合療法達(dá)到36%的ORR，中位DOR達(dá)到12.6個月。

侖伐替尼的另一項PD-1聯(lián)合療法同樣在肝癌一線治療中取得不錯的進(jìn)展。根據(jù)今年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸腫瘤研討會(2020 ASCO GI)上公布的數(shù)據(jù)，在一項名為Study117的Ⅰb期臨床研究中，侖伐替尼聯(lián)合百時美施貴寶(BMS)PD-1抗體納武利尤單抗一線治療不可切除HCC，ORR達(dá)到76.7%，DCR為96.7%，臨床獲益率(CBR)為83.3%,完全緩解(CR)為10%。這也表明侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗有望給晚期肝癌患者帶來新的希望。

亮點五

肝癌診療臨床多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(MDT)的構(gòu)成和討論內(nèi)容亦是此次《指南》更新的亮點之一。MDT是目前癌癥領(lǐng)域國際公認(rèn)的主流診療模式，也已經(jīng)成為晚期肝癌診療體系中的標(biāo)準(zhǔn)模式和重要手段，可有效幫助晚期肝癌患者選擇最適合的治療方案，實現(xiàn)最優(yōu)個體化綜合治療并帶來臨床獲益。MDT 診療模式可發(fā)揮肝癌診療領(lǐng)域相關(guān)科室的多學(xué)科協(xié)作，避免單科診療的局限性，有利于選擇合理的治療方法和藥物，在要求遵循高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的同時也考慮患者的個體化差異因素。

指南更新內(nèi)容：

1系統(tǒng)治療篇

晚期肝癌一線治療更新

I級專家推薦新增：

①多納非尼(1A類證據(jù));②阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(1A類證據(jù))。

Ⅲ級專家推薦增加：

①侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或納武利尤單抗(2B類證據(jù));②奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗(2B類證據(jù));③阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗(2B類證據(jù))。

晚期肝癌二線治療更新

Ⅰ級專家推薦：

①刪除“PD-1 單抗(包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗等)(2A 類證據(jù))”，替換為“PD-1 單抗(納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗等)(2A 類證據(jù))”;②新增阿帕替尼(1A 類證據(jù))。

Ⅱ級專家推薦：

①刪除“卡博替尼(1B 類證據(jù))”，替換為“卡博替尼(1A 類證據(jù))”;②增加“既往使用過索拉非尼者可考慮卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4(2A 類證據(jù))”和“既往使用過奧沙利鉑為主的方案者可考慮卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(2B 類證據(jù))”。

Ⅲ級專家推薦：

增加納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗(2A 類證據(jù))。

2圍手術(shù)篇

肝切除術(shù)：

Ⅱb ~Ⅲ期，Ⅲ級專家推薦增加“某些情況下可以考慮進(jìn)行術(shù)前新輔助治療(誘導(dǎo)治療)，至腫瘤縮小降期后再行切除術(shù)”。

術(shù)后輔助治療：

①介入治療：Ⅰ級專家推薦中“2類證據(jù)”替換為“2A類證據(jù)”;②免疫治療：Ⅱ級專家推薦刪除“胸腺肽α1(2B類)”，替換為“CIK細(xì)胞(2A類證據(jù))”，Ⅲ級專家推薦增加“胸腺肽α1(3類證據(jù))”;③化療和靶向治療：Ⅲ級專家推薦中“索拉非尼(3類證據(jù))”替換為“索拉非尼(2B類證據(jù))”。

3介入篇

①臨床分期Ⅱ期：“Ⅱ級推薦”增加“經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)+ 索拉非尼(2A類證據(jù))”;

②臨床分期Ⅲ期~Ⅲb：“Ⅱ級推薦”增加“肝動脈灌注化療(HAIC)+系統(tǒng)治療(2A類證據(jù))”;

③臨床分期Ⅲ期：“Ⅲ級推薦”增加“對于部分肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者，可以酌情使用HAIC治療(2B類證據(jù))”。

4局部消融篇

Ⅰ期：Ⅱ級專家推薦刪除“2~3個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤5cm的肝癌(2A 類證據(jù))?！?/p>

5放療篇

①小肝癌不宜手術(shù)或不愿手術(shù)者：Ⅱ級專家推薦刪除“立體定向放療(SBRT)與射頻消融療效類似”，替換為“SBRT 的生存獲益與手術(shù)切除或消融治療相類似”。

②聯(lián)合TACE治療：刪除Ⅲ級專家推薦“放射治療后腫瘤縮小，部分患者可獲得手術(shù)機(jī)會，延長生存(3類證據(jù))”。

③增加適應(yīng)證：“降期后手術(shù)或可切除的伴門脈癌栓肝細(xì)胞癌(HCC)術(shù)前新輔助”;Ⅱ級專家推薦：“放療后腫瘤縮小或降期，或作為新輔助放療，部分患者可能因此獲得手術(shù)機(jī)會;延長生存(1B 類證據(jù))。

6肝移植篇

等待供肝期間的橋接治療：Ⅱ級專家推薦增加了“SBRT”。

7抗病毒治療篇

①HBV 相關(guān)肝癌：Ⅰ級專家推薦刪除“恩替卡韋、替諾福韋酯(1A 類證據(jù))”，替換為“恩替卡韋(1A 類);富馬酸替諾福韋酯(1A 類證據(jù));丙酚替諾福韋(1A 類證據(jù))”。刪除Ⅱ級專家推薦“替比夫定(1B 類證據(jù))”。刪除Ⅲ級專家推薦“阿德福韋酯、拉米夫定(1B 類證據(jù))”。

②HCV 相關(guān)肝癌：Ⅰ級專家推薦增加“直接抗病毒藥物(DAAs)(1A 類證據(jù))”。刪除Ⅱ級專家推薦“DAAs(2A 類證據(jù))”。