美國MD Anderson癌癥中心Subbiah等報告的雙靶向藥物達拉非尼+曲美替尼治療BRAF V600E突變晚期膽道腫瘤的研究結果顯示，雙TKI組合挑戰(zhàn)膽道腫瘤，后線挽救治療的生存時間達14個月。該研究再次證實，基于基因檢測結果為導向的靶向精準治療策略是膽道腫瘤的今后發(fā)展方向，有望突破傳統(tǒng)化療療效有限的困境。(Lancet Oncol. 2020年8月17日在線版)

達拉非尼和曲美替尼分別為BRAF和MEK的酪氨酸酶抑制劑(TKI)，是一種治療BRAF V600E腫瘤的常用組合。在膽道腫瘤中，BRAF基因突變占比為5%~7%，且在肝內膽管癌更多見。

這項名為ROAR的開放性、單臂、多中心Ⅱ期研究納入歐美19家研究中心的BRAF V600E突變陽性、不可切除的局部晚期或復發(fā)性膽道或膽囊癌患者，患者均為經(jīng)標準治療治療后進展。入組的43例患者接受達拉非尼(150 mg/次，一天兩次)+曲美替尼(2 mg/次，一天一次)治療。其中，91%的患者為肝內膽管癌。

結果顯示，研究者評估的總體緩解率(ORR)為51%，中位緩解持續(xù)時間(DOR)為9個月，其中7例患者的DOR超過1年，疾病控制率(DCR)為91%。獨立評審者評估的ORR為47%，DCR為82%。

研究者評估的中位無進展生存期(PFS)為9個月，1年PFS率為30%，2年PFS率為8%?？側巳旱闹形豢偵嫫?OS)為14個月，1年生存率為56%，2年生存率為36%。

療效結果顯示，針對BRAF位點的靶向治療成功使這些標準治療方案用盡的膽道腫瘤患者在后線有了高效且持久的可選擇方案，達拉非尼+曲美替尼治療后超過1年的OS結果也非常令人滿意。其中1例患者在治療后靶病灶縮小了41%，并進行了膽囊切除術、肝切除術和淋巴結切除術。

安全性方面，嚴重不良反應(AE)的發(fā)生率為40%，與治療相關的嚴重AE發(fā)生率為21%，無治療相關性的死亡報道，整體臨床毒副反應可控制。

該研究顯示，BRAF基因異常的膽道腫瘤患者可以使用靶向治療來改善預后。除了BRAF基因，其他位點的基因異常也可以成為膽道腫瘤的突破口。既往研究顯示，膽道腫瘤(包括肝外膽管癌、肝內膽管癌和膽囊腫瘤)患者可出現(xiàn)FGFR融合、IDH1和2突變、BRAF突變、ERBB2/3突變、cMET異常、PIK3CA突變、NTRK融合、BAP1異常等可靶向治療的驅動基因異常。各基因位點異常的發(fā)生率可根據(jù)不同類型的膽道腫瘤而有一定差異。

今年4月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)也批準了膽管癌首個針對性靶向藥物FGFR2抑制劑Pemigatinib用于治療先前已接受過治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者。其他具有潛力的靶向藥物包括FGFR抑制劑Infigratinib、IDH抑制劑Ivosidenib等。 (編譯 王璇)