美國加州大學圣地亞哥分校研究者對限制絲氨酸的抗腫瘤機制進行了探討，發(fā)現(xiàn)在絲氨酸缺乏的條件下，原本正常的鞘脂生物合成途徑會轉而生產(chǎn)有毒性的脫氧鞘脂，從而毒殺腫瘤細胞。實驗證實，通過限制荷瘤小鼠飲食中的相關氨基酸或用藥理學手段抑制相關的酶，能延緩腫瘤的生長。(Nature. 2020年8月12日在線版 .doi: 10.1038/s41586-020-2609-x.)

腫瘤細胞很多方面與正常細胞不同，這些差異有些成為殺滅腫瘤細胞的切入點。絲氨酸、甘氨酸和蛋氨酸等對腫瘤細胞來說是發(fā)展必需的，限制腫瘤細胞對這些氨基酸營養(yǎng)物質的攝取，也成了潛在的抗腫瘤療法。

鑒于腫瘤細胞對生長生存的需求不同，它的代謝與正常細胞差異也非常大，研究者們首先是總體檢測了腫瘤細胞的多種代謝物，發(fā)現(xiàn)丙氨酸的分泌和細胞內(nèi)水平有顯著改變。此前研究也發(fā)現(xiàn)，結腸癌中一種與丙氨酸水平有關的酶表達異常，且這種酶還會影響腫瘤的生長。實驗證實，丙氨酸的增加是能抑制癌細胞生長的。

研究者接下來將目光投向了絲氨酸和甘氨酸，因為這兩種氨基酸在細胞質和線粒體之間來往非常頻繁。實驗結果顯示，去除絲氨酸能抑制球體細胞的生長，且比添加丙氨酸起到的效果要更顯著。

絲氨酸參與的生物過程很多，是很多生物合成途徑的底物，所以研究者比較了一系列酶的米氏常數(shù)，尋找容易受到絲氨酸濃度限制的關鍵酶。經(jīng)過一番篩選，發(fā)現(xiàn)這組酶中只有一種表達非常廣泛，那就是絲氨酸棕櫚酰轉移酶(SPT)。

SPT是催化鞘脂(sphingolipids)生物合成的重要酶。鞘脂是一類骨架中包含鞘氨醇堿基的脂質。正常情況下，SPT以絲氨酸作為底物合成鞘脂，但它也能以丙氨酸作為底物反應，不過這個時候生成的就是有毒的脫氧鞘脂(deoxysphingolipids)。

研究者猜測，無論是補充丙氨酸，還是減少絲氨酸，最終的作用，就是增加了脫氧鞘脂的合成，毒殺腫瘤細胞，這在細胞研究中得到了驗證。

不過細胞的培養(yǎng)環(huán)境和它在體內(nèi)的生長環(huán)境差異很大，比如培養(yǎng)基里基本不添加丙氨酸。那么在體內(nèi)，減少絲氨酸的策略是否還能起到抑制腫瘤生長的作用?

研究者給小鼠配備了一種專門的去除了絲氨酸和甘氨酸的飼料(這兩種氨基酸很容易互相轉化)，缺少的氮源由其他氨基酸進行補充。吃了這種缺絲/甘氨酸飼料的結腸癌移植小鼠，腫瘤更小，且腫瘤大小與吃這種飼料的時間成反比。

研究者發(fā)現(xiàn)，在這些小鼠的體內(nèi)，腫瘤中的脫氧鞘脂水平增加了5~8倍，但肝臟中的水平升高并不多，可見腫瘤組織對于合成和積累脫氧鞘脂更敏感。

除了限制飲食之外，藥物處理也能起到類似的效果。研究者給小鼠注射了磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH，絲氨酸合成的關鍵酶)抑制劑PH-755，一周后移植腫瘤。小鼠的腫瘤大小明顯更小，血漿中絲氨酸和甘氨酸的水平也更低。 (編譯 張亦凡)