美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Colonna等找到了一種增強(qiáng)腫瘤免疫療法的新工具。研究者在多種類型腫瘤中發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞具備一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)。小鼠實(shí)驗(yàn)中用抗體阻斷這一蛋白，可釋放免疫細(xì)胞的療法，將腫瘤完全清除。這一新靶點(diǎn)近年來在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域受到了極大關(guān)注，已經(jīng)有一些相關(guān)抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)。(Cell. 2020年8月6日在線版 doi: 10.1016/j.cell.2020.07.013)

研究者發(fā)現(xiàn)，大腦中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞的表面，表達(dá)一種受體TREM2。越來越多研究證據(jù)表明，TREM2基因發(fā)生變異，可能導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)不佳，無法有效清除神經(jīng)毒性蛋白等大腦“垃圾”。TREM2基因變異被認(rèn)為是對(duì)阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)有很大影響的一個(gè)遺傳因子。

研究者發(fā)現(xiàn)，TREM2除了出現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞上，還會(huì)出現(xiàn)在另一種同類型的免疫細(xì)胞上，也就是巨噬細(xì)胞，且這些巨噬細(xì)胞位于腫瘤內(nèi)部。大量表達(dá)在腫瘤內(nèi)部而不是腫瘤外部，意味著它會(huì)是一個(gè)理想的靶點(diǎn)，靶向TREM2時(shí)不會(huì)對(duì)周圍組織產(chǎn)生影響。

腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞促進(jìn)了一個(gè)抑制T細(xì)胞活性的環(huán)境。研究者推測(cè)，抑制TREM2或可有助于減少免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷能力。

研究者設(shè)計(jì)了一組實(shí)驗(yàn)，將癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，誘導(dǎo)肉瘤的發(fā)生，然后將小鼠分為四組，讓其分別接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗PD-1抗體、TREM2抗體、抗PD-1抗體與TREM2抗體聯(lián)合以及生理鹽水作為對(duì)照。

對(duì)照組小鼠體內(nèi)，肉瘤很快越長(zhǎng)越大。而接受TREM2抗體或抗PD-1抗體單藥處理的小鼠，大部分情況下腫瘤也在緩慢地生長(zhǎng)。所有接受兩種抗體的小鼠，在短短10天后腫瘤就開始減小，20多天時(shí)大部分腫瘤完全消失。

在另一組注射結(jié)直腸癌細(xì)胞的小鼠實(shí)驗(yàn)中，抗TREM2抗體與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用，同樣顯示出了驚人的腫瘤清除效果。

對(duì)接受TREM2抗體治療的小鼠進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞確實(shí)發(fā)生了改變：抑制性巨噬細(xì)胞大量減少，而T細(xì)胞變得豐富而活躍，提示阻斷TREM2是一種增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性的有效手段。

研究者分析了腫瘤患者中TREM2表達(dá)與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌和乳腺癌患者中TREM2較高水平與較短的生存顯著相關(guān)。研究者正嘗試將TREM2研究范圍擴(kuò)大到更多類型腫瘤，用動(dòng)物模型做更多實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證上述結(jié)果，值得期待的是，已經(jīng)有治療阿茨海默病的臨床試驗(yàn)在對(duì)一些TREM2抗體進(jìn)行研究，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證后，有望更容易地推進(jìn)到臨床試驗(yàn)。期待這一有潛力的新靶點(diǎn)能帶來新的聯(lián)合療法，讓更多腫瘤患者從免疫療法中受益。

(編譯 王鈺)