美國三所頂級研究機構(gòu)研究者報告，在肺腺癌發(fā)展過程中發(fā)現(xiàn)了一種從未被報告過的癌細胞形態(tài)——高可塑性癌細胞狀態(tài)(HPCS)，這類癌細胞看起來不像肺癌細胞，表現(xiàn)出胚胎滋養(yǎng)層干細胞、軟骨干細胞，甚至腎臟細胞的特征，還可形成多種其他不同類型的細胞，但又并非腫瘤干細胞，因其在腫瘤發(fā)展早期才出現(xiàn)，貫穿腫瘤發(fā)展晚期，且分子特征與腫瘤干細胞差異顯著。這種細胞與腫瘤耐藥和患者預后差顯著相關(guān)。

研究者認為，HPCS是腫瘤中異質(zhì)性癌細胞的來源，HPCS幾乎產(chǎn)生了腫瘤中出現(xiàn)的所有異質(zhì)性癌細胞，無論腫瘤想獲得那種癌細胞，都需經(jīng)過HPCS這種細胞狀態(tài)。HPCS是克服腫瘤耐藥性的非常有潛力的靶標，阻止HPCS的形成，或直接殺滅HPCS，均有可能避免耐藥性的出現(xiàn)，使患者獲得持久療效。

研究者使用了單細胞RNA測序(scRNA-seq)和人類癌癥基因工程小鼠模型(GEMMs)技術(shù)，對腫瘤早期發(fā)展過程進行了研究。基于39只肺腺癌基因工程小鼠模型，研究者在肺腺癌發(fā)展的8個不同階段，取腫瘤組織做單細胞RNA測序，最終得到3891個高質(zhì)量、全長的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，覆蓋從正常肺細胞到形成肺腺癌的整個階段。

研究者通過無監(jiān)督的聚類分析，根據(jù)表達譜，確定了12類不同表達模式的細胞類型，分析結(jié)果表明，隨著腫瘤的進展，細胞表型異質(zhì)性不斷增加，尤其是采樣時間靠后的腫瘤組織樣本，異質(zhì)性更強。

研究者探索了12類不同表達模式的細胞類型究竟有哪些細胞的特征，結(jié)果有驚人發(fā)現(xiàn)。最早出現(xiàn)的是1和2號轉(zhuǎn)錄模式細胞，它們表現(xiàn)出正常Ⅱ型肺泡細胞的特征，這兩種類型的細胞貫穿于肺腺癌發(fā)展的整個過程之中;隨后是3和4號轉(zhuǎn)錄模式的細胞，雖然失去了一些Ⅱ型肺泡細胞轉(zhuǎn)錄特性，但保留了肺上皮細胞的特征。6~10和12號轉(zhuǎn)錄模式細胞，在腫瘤中占比較高，具有腸和/或胃或胚胎干上皮細胞的特征;11號轉(zhuǎn)錄模式細胞與上皮細胞無相似之處，而是類似小鼠胚胎成纖維細胞的狀態(tài)。

5號轉(zhuǎn)錄模式細胞顯示了截然不同的細胞類型的特征，有胚胎滋養(yǎng)層干細胞、軟骨細胞和腎小管上皮細胞的特征，表明這類細胞有轉(zhuǎn)化成其他表型細胞的潛力。從整體上看，5號轉(zhuǎn)錄模式細胞存在于早期的腺瘤階段以及肺腺癌階段。

鑒于5號轉(zhuǎn)錄模式細胞出現(xiàn)的時間，轉(zhuǎn)錄特征非常多樣，幾乎貫穿于肺腺癌形成的整個階段，且這類細胞與其他轉(zhuǎn)錄模式細胞的連接最為豐富，研究者認為5號轉(zhuǎn)錄模式細胞可能是肺腺癌行程中的一個關(guān)鍵過渡點，肺腺癌后期表現(xiàn)的異質(zhì)性很可能就是由其引起。研究者將5號轉(zhuǎn)錄模式細胞的狀態(tài)稱為高可塑性細胞狀態(tài)(HPCS)。

研究者分析發(fā)現(xiàn)，定義HPCS細胞的那些基因之所以表達，是因為這些基因附近的染色質(zhì)可及性更強，更容易被轉(zhuǎn)錄。無論是在培養(yǎng)皿內(nèi)，還是在小鼠體內(nèi)，HPCS細胞都表現(xiàn)出極強的可塑性，增殖產(chǎn)生的細胞多樣性最高。

此外，HPCS細胞生長的更快，能長出的腫瘤更多。用鉑類化療藥物處理的話，HPCS細胞的耐藥性更強，可能是由于HPCS細胞遇到化療藥物之后細胞周期得分最低，導致細胞增殖速度變慢，進而對化療藥物耐藥。

由于HPCS細胞表現(xiàn)的特征有點兒像腫瘤干細胞，研究人員將HPCS細胞與之前發(fā)表的1197個腫瘤干細胞和正常組織干細胞進行了對比，發(fā)現(xiàn)HPCS細胞在分子水平上與癌干細胞差異巨大，幾乎沒有相似性，提示HPCS細胞是有別于癌干細胞的一種新型癌細胞。

研究者分析了HPCS細胞與人肺腺癌的關(guān)系，分析了20個肺腺癌患者的腫瘤細胞，在所有腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了HPCS細胞。無論是肺腺癌，還是在其他癌癥類型中，HPCS細胞的出現(xiàn)都與患者的生存期更差相關(guān)。研究者認為，人類肺腺癌等腫瘤中也存在類似HPCS的細胞，且這個細胞狀態(tài)有可能在臨床上作為腫瘤進展和耐藥性生物標志物。針對HPCS細胞開發(fā)靶向藥物，有望避免腫瘤出現(xiàn)耐藥性，讓患者獲得更持久的治療益處。 (編譯 王鈺)