9月2日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表COMBI-AD研究報(bào)告，一年的雙靶術(shù)后輔助治療，不僅能延緩復(fù)發(fā)且增加長期無復(fù)發(fā)患者比例，隨訪5年后中位無復(fù)發(fā)生存 (RFS)仍未達(dá)到，一半的患者無復(fù)發(fā)，且不會帶來長期毒副作用。該研究證實(shí)了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼輔助治療Ⅲ期可切除的BRAF V600E或V600K突變黑色素瘤的療效和安全性。

對于高?？汕谐?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41101.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">黑色素瘤患者，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼均是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后輔助治療方法。為了驗(yàn)證1年的雙靶輔助治療為黑色素瘤患者帶來的長期無復(fù)發(fā)生存，COMBI-AD研究對5年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。

COMBI-AD研究入組870例已手術(shù)切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突變黑色素瘤的患者，隨機(jī)分為雙靶治療和對照組，治療組(438例)接受1年口服達(dá)拉非尼(150 mg，每日2次)聯(lián)合曲美替尼(2 mg，每日1次)，對照組(432例)接受兩個匹配的安慰劑。主要終點(diǎn)是無復(fù)發(fā)生存(RFS)。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼中位隨訪時間60個月，最后一例 患者在2015年12月接受了最后一劑雙靶或安慰劑。

ITT人群中評估RFS結(jié)果顯示，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼組5年RFS率為52%，安慰劑組5年RFS率為36%,綜合3年和4年的RFS率看，獲益或已進(jìn)入平臺期。中位RFS方面，雙靶治療組尚未達(dá)到NR，而安慰劑組為16.6個月，雙靶治療組相對于安慰劑可將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低49%(HR=0.51，95%CI 0.42~0.61)。所有亞組中雙靶治療組均顯示RFS獲益。

對COMBI-AD研究的5年分析顯示，對于Ⅲ期BRAF V600E或V600K突變已切除的黑色素瘤患者，1年的達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼輔助治療帶來長期無復(fù)發(fā)生存、持久的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且無明顯的長期毒副作用。

(編譯 王娜)

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 斯璐教授點(diǎn)評：

ⅡB期及以上高危黑色素瘤具有較高術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，且BRAF突變患者相對于BRAF野生型患者可能復(fù)發(fā)風(fēng)險更高且預(yù)后更差。規(guī)范的輔助治療有望改善這一現(xiàn)狀，治療中長期獲益和安全性都非常關(guān)鍵。

從迄今靶向輔助治療隨訪最長的COMBI-AD五年分析中，經(jīng)一年達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼輔助治療，中位隨訪60個月后，中位RFS仍未達(dá)到，從3年、4年、5年的RFS率看獲益已進(jìn)入平臺期。既往研究可見Ⅲ期黑色素瘤大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后前3年。COMBI-AD研究表明雙靶治療不僅能延緩復(fù)發(fā)，且能增加長期無復(fù)發(fā)患者百分比，結(jié)果令人非常振奮。

COMBI-AD研究OS事件數(shù)尚未達(dá)到預(yù)設(shè)值未公布，我們看到研究中使用了Weibull mixture cure rate模型。模型從評估無復(fù)發(fā)生存率來分析長期生存，不受出組后治療影響。早在2018年公布的模型分析結(jié)果中預(yù)測雙靶可能治愈率為54%。未來報(bào)道的雙靶輔助治療總生存結(jié)果值得關(guān)注。

本次《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布結(jié)果中沒有最新的安全性分析，原因是后續(xù)隨訪期沒有患者繼續(xù)接受雙靶治療，絕大多數(shù)雙靶不良事件均在最初一年的治療期內(nèi)發(fā)生，且?guī)缀跛须p靶不良反應(yīng)都是短暫的，停藥即可解決。我們?nèi)孕韪嗝鬟m合中國患者的雙靶治療不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)管理。

如今國際幾項(xiàng)黑色素瘤輔助治療研究包括COMBI-AD、CheckMate238和KEYNOTE-054，完成淋巴結(jié)清掃都是入組標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)最新MSLT-II和DeCOG研究結(jié)果，前哨淋巴結(jié)陽性的患者可考慮即刻清掃或區(qū)域淋巴結(jié)密切監(jiān)測，對于中國患者Breslow浸潤較深且潰瘍比例高，故前哨淋巴結(jié)陽性后，是否可以摒棄淋巴結(jié)清掃尚存較多爭議。目前尚無數(shù)據(jù)分析淋巴結(jié)清掃與否的患者中，輔助治療獲益差異，真實(shí)世界是否能重復(fù)出國際幾項(xiàng)輔助治療研究結(jié)果很難評判，所以我們需要更多臨床實(shí)踐探索中國輔助治療規(guī)范化路徑。

我們看到歷經(jīng)5年隨訪，雙靶治療組和安慰劑對照組都出現(xiàn)平臺期，雙靶治療組在出組后接受治療比例明顯遠(yuǎn)低于安慰劑對照組，但即使如此，治療組和安慰劑組后續(xù)接受免疫治療(其中包含雙免聯(lián)合anti-PD-1+anti-CTLA-4)比例相仿分別為26%和28%，因此是否是由后續(xù)免疫治療幫助促進(jìn)平臺期生成還不得而知?？偠灾?，對不同輔助治療手段合理排兵布陣，可以給中國黑色素瘤患者帶來更多獲益。

細(xì)看不同亞組RFS分析結(jié)果，雙靶治療所有患者亞組均表現(xiàn)出RFS治療獲益，基于AJCC-7不同亞組中雙靶治療相對于安慰劑組均有更長期的無復(fù)發(fā)生存，而且復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險比降低程度ⅢC>ⅢB>ⅢA，似乎分期越晚獲益會更加明顯。

基于COMBI-AD研究的結(jié)果，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼已成為國內(nèi)第一個具有BRAF V600突變黑色素瘤輔助治療適應(yīng)證的療法，寫入2020年CSCO指南皮膚黑色素瘤輔助治療Ⅰ級推薦，期待雙靶輔助治療為更多Ⅲ期BRAF突變患者帶來更多治愈的希望。