美國MD Anderson癌癥中心Janku等報告了Ripretinib二線以上治療胃腸間質瘤(GIST)的國際多中心Ⅰ期臨床研究，Ripretinib在伊馬替尼耐藥后晚期GIST的后續(xù)各線治療中均初步展現出了非常有希望的療效前景。(J Clin Oncol. 2020年8月17日在線版 doi: 10.1200/JCO.20.00522.)

Ripretinib是一種廣譜KIT/PDGFRα激酶抑制劑,因其Ⅲ期研究證實可顯著延長≥4線晚期GIST患者的無進展生存和總生存而獲FDA批準適應證，成為晚期GIST四線標準治療。

近期發(fā)表的是多國多中心參與的Ripretinib的Ⅰ期研究，研究包括劑量遞增期和劑量擴展期。入組標準包括：年齡≥18歲，組織學確診為GIST，含KIT或PDGFRA突變，先前接受過≥1線系統(tǒng)治療不耐受或疾病進展，以及其他含KIT或PDGFRA擴增和/或突變的惡性腫瘤，或含有其他對Ripretinib敏感的突變(如PDGFRB、TIE2或VEGFR2)的惡性腫瘤。最初，研究允許KIT/PDGFRA野生型患者入組，后修改研究方案將這類患者排除在外。

從2015年11月12日到2019年8月31日，共有258例患者入組并接受了≥1劑Ripretinib治療，其中GIST患者184例，142例GIST患者被分配接受150 mg qd的Ripretinib治療，包括劑量遞增期12例和劑量擴展期130例。

這142例患者中，Ripretinib為二線治療者31例(21.8%)，三線治療者28例(19.7%)，四線及以上治療者83例(58.5%)。中位年齡60.0歲，男性多于女性，絕大多數患者體能狀態(tài)良好，KIT外顯子11突變者占多數(72.5%)，其次為KIT外顯子9突變(18.3%)，KIT其他外顯子突變占4.2%，PDGFRA突變占4.9%。中位隨訪時間為11.5個月。數據截止時，42例(29.6%)患者仍在接受研究治療，100例已終止研究治療，終止治療的原因大多為疾病進展。

在劑量遞增階段，總共出現了3例劑量限制性毒性(DLT)：2例3級脂肪酶升高，1例4級肌酸磷酸激酶升高。所有劑量水平(最高評估劑量為200 mg bid)發(fā)生DLT的患者均小于33%，因此Ripretinib的MTD未達到;根據體內外藥理學研究以及本研究的PK數據分析，最終確定RP2D為150 mg qd。

142例晚期GIST患者接受Ripretinib150 mg qd的總體耐受性良好，最常見(發(fā)生率>30%)的治療期間出現的不良事件(TEAE)包括脫發(fā)(62.0%)、疲勞(54.9%)、肌痛(48.6%)、惡心(45.8%)、掌-跖感覺喪失性紅斑(43.7%)、便秘(39.4%)、食欲下降(33.8%)和腹瀉(33.1%)，大多為1~2級。因TEAE而減量的患者有26例(18.3%)，暫停用藥的患者有77例(54.2%)。僅8例(5.6%)患者因藥物相關性TEAE終止研究治療。

這142例患者的總體人群中，按接受的治療線數進行分析，中位PFS在接受二線、三線和四線及以上治療者中分別為10.7個月、8.3個月和5.5個月;12個月PFS率分別為33.5%、29.2%和21.2%;客觀緩解率(ORR)分別為19.4%、14.3%和7.2%。在16例治療有反應的患者中，中位至緩解時間為3.7個月，中位緩解持續(xù)時間為18.4個月，數據截止時，9例患者仍處于持續(xù)緩解中。即使在四線及以上治療的患者中，中位緩解持續(xù)時間仍長達17.5個月，有3例患者在數據截止時仍處于緩解狀態(tài)。

該研究證實，Ripretinib用于難治性晚期GIST患者耐受良好，且無論在二線、三線還是四線及以上治療中，都展現出非常有希望的療效前景。Ripretinib與舒尼替尼頭對頭對比用于二線治療的Ⅲ期INTRIGUE研究已在進行中。期待該研究結果為晚期GIST治療帶來更大的變革，Ripretinib或可成為一線伊馬替尼耐藥后的全線治療選擇。 (編譯 張娜)