《科學(xué)》雜志發(fā)表兩項(xiàng)最新研究， 分別發(fā)現(xiàn)非核苷類小分子STING 激動劑，有良好的穩(wěn)定性， 在動物模型中能通過口服或注射進(jìn)行全身給藥，且顯示出可喜的抗腫瘤活性。(Science. 2020, 369: eaba6098. doi: 10. 1126/scie nce. aba6098)

兩個研究團(tuán)隊(duì)分別通過高通量篩選，開發(fā)出名為SR-717和MSA-2的STING小分子激動劑。這兩款激動劑都通過與STING蛋白結(jié)合，將STING的蛋白構(gòu)象固定在“關(guān)閉”狀態(tài)。在體外細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠模型中，都顯示能刺激干擾素β和IL-6等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)CD8陽性T細(xì)胞的激活，縮小腫瘤體積的效果。

STING信號通路能夠激活抗原呈遞細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子的生成，從而促進(jìn)T細(xì)胞激活和募集，STING蛋白被它的天然配體——環(huán)鳥-腺二核苷酸激活，引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素和其他促炎細(xì)胞因子的釋放。STING控制的干擾素產(chǎn)生參與抗病毒防御以及抗腫瘤免疫應(yīng)答。利用藥物激活STING被認(rèn)為是一種很有前途的癌癥治療策略。

多家生物醫(yī)藥公司正在開發(fā)STING激動劑，檢測它們作為單藥和與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，控制腫瘤生長的效果。

由于STING蛋白同時存在健康細(xì)胞中，因此，全身性給藥的STING激動劑需要解決的一個難題是如何在刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答的同時，不導(dǎo)致健康細(xì)胞中的過度炎癥性反應(yīng)。第一代STING激動劑是cGAMP的環(huán)狀二核苷酸(CDN)類似物。在動物模型中全身給藥時，因STING表達(dá)無處不在，它們在腫瘤和正常組織中等效地誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子表達(dá)。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)基于CDN的STING激動劑都是通過直接瘤內(nèi)注射的方式給藥，這就將應(yīng)用范圍限制在少數(shù)幾種腫瘤。為了能應(yīng)用于各種腫瘤，需要適合系統(tǒng)性給藥并優(yōu)先靶向腫瘤的STING激動劑。

新報告的一項(xiàng)研究中，美國默沙東(MSD)公司研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的MSA-2可系統(tǒng)性給藥，并通過獨(dú)特作用機(jī)制優(yōu)先靶向腫瘤，且易于口服給藥，方便且成本低。MSA-2只有在形成二聚體的情況下才能與STING結(jié)合，而腫瘤微環(huán)境的酸性條件更有利于MSA-2的二聚化。這意味著口服MSA-2雖是全身性給藥，但具有潛在的腫瘤特異性，從而進(jìn)一步提高安全性和耐受性。

MSA-2是在促進(jìn)β干擾素分泌的化學(xué)誘導(dǎo)劑表型篩選中被鑒定出來的。在無細(xì)胞試驗(yàn)中，MSA-2可與人類和小鼠STING結(jié)合。MSA-2在小鼠中表現(xiàn)出類似的口服和皮下暴露。在荷瘤小鼠中，MSA-2通過兩種給藥途徑誘導(dǎo)血漿和腫瘤中的β干擾素升高。

耐受性良好的MSA-2療程誘導(dǎo)了攜帶MC38同系腫瘤(syngeneic tumor)的小鼠體內(nèi)的腫瘤消退。大多數(shù)表現(xiàn)出完全消退的小鼠對MC38細(xì)胞的再次接種有抵抗力，這表明持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答建立了。在對PD-1阻斷反應(yīng)中等或較差的腫瘤模型中，MSA-2和抗PD-1抗體的聯(lián)合使用在抑制腫瘤生長和延長生存期方面優(yōu)于單藥治療，能進(jìn)一步提高動物的存活期。

《科學(xué)》雜志同期刊載的述評指出，這兩項(xiàng)研究顯示，STING激動劑的特定分子特征能影響腫瘤內(nèi)活性和全身性活性之間的平衡。若這類激動劑能得到進(jìn)一步優(yōu)化，它們具有革新免疫療法領(lǐng)域的潛力。

(編譯 王娜)