中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院石遠(yuǎn)凱教授等報(bào)告，應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療實(shí)體瘤時(shí)，MUC16突變似乎與報(bào)道的、療效相關(guān)及預(yù)后相關(guān)的遺傳因素相關(guān)，有望成為指導(dǎo)免疫治療的標(biāo)志物。(JAMA Netw Open. 2020; 3: e2013201. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.13201)

MUC16突變是第三大最常見(jiàn)的癌癥突變基因，實(shí)體腫瘤中MUC16突變與ICI療效間的聯(lián)系尚不明確。為了探討MUC16突變與實(shí)體瘤ICI療效的基因組因素間、以及與ICI治療患者的預(yù)后間是否有相關(guān)性，該項(xiàng)隊(duì)列研究自癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫(kù)中入組30個(gè)實(shí)體瘤種的10 195例患者的多維基因組數(shù)據(jù)，此外還包括156例非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)隊(duì)列和145例黑色素瘤隊(duì)列數(shù)據(jù)。

ICI應(yīng)答相關(guān)的基因組因素包括腫瘤突變負(fù)擔(dān)，新抗原，免疫相關(guān)基因標(biāo)志和腫瘤免疫微環(huán)境。NSCLC隊(duì)列和黑色素瘤隊(duì)列均包括ICI治療的患者。TCGA隊(duì)列用于檢查MUC16突變與基因組因素間的關(guān)系。

研究者使用Kaplan-Meier曲線和校正了潛在混雜因素的Cox模型，在兩個(gè)ICI治療隊(duì)列中研究了MUC16突變相關(guān)結(jié)局的重要性。主要終點(diǎn)為與ICI應(yīng)答、總生存和臨床療效相關(guān)的基因組因素。

結(jié)果顯示，10 195例患者中，4821例(47.6%)為男性(中位年齡為60歲)。2006例(19.68%)發(fā)生了MUC16突變。在此泛癌數(shù)據(jù)集中，攜帶MUC16突變者對(duì)比不攜帶該突變者具有更高的腫瘤突變負(fù)擔(dān)(中位突變數(shù)：230個(gè) vs. 48個(gè);差異為182個(gè)突變;95%CI 164~199個(gè)，P<0.001)和更高的新抗原負(fù)荷(中位數(shù)：179個(gè) vs. 48個(gè);差異為131個(gè)，95%CI 116.5~145個(gè)，P<0.001)。

與野生型相比，MUC16突變過(guò)表達(dá)者的腫瘤免疫微環(huán)境具有雙重陽(yáng)性的CD8A和PD-L1(43.8% vs. 32.4%;OR=1.63，95%CI 1.46~1.80，P<0.001)。在40個(gè)與免疫相關(guān)的基因中，有37個(gè)(92.5%)表現(xiàn)出2種狀態(tài)之間的差異表達(dá)。MUC16突變與NSCLC(HR=0.34，95%CI 0.12~0.99，P=0.04)和黑色素瘤(HR=0.57，95%CI 0.36~0.90，P=0.02)患者的總生存期改善相關(guān)。

在黑色素瘤隊(duì)列中，校正了年齡、性別和顯性突變特征后，生存改善仍然持續(xù)存在(HR=0.57，95%CI 0.33~0.96，P=0.04)。MUC16突變與NSCLC隊(duì)列(OR=4.03，95%CI 1.06~16.43，P=0.03)和黑色素瘤隊(duì)列(OR=3.38，95%CI 1.07~14.25，P=0.03)患者更高的緩解率相關(guān)?；蚣患治霰砻?，細(xì)胞增殖和免疫應(yīng)答相關(guān)的基因集在MUC16突變的腫瘤中富集(假陽(yáng)性率，P<0.001)。

(編譯 紀(jì)懷強(qiáng))