英國倫敦大學(xué)瑪麗女王學(xué)院Powles等報(bào)告，DANUBE未達(dá)到研究設(shè)定的兩個(gè)主要終點(diǎn)。有必要進(jìn)一步開展鑒別性研究，以便遴選出未接受過治療的、或可自免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合治療中獲益的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。(Lancet Oncol. 2020年9月21日在線版)

轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者標(biāo)準(zhǔn)的含鉑一線化療后，生存結(jié)局不良。為了評估Durvalumab聯(lián)合或不聯(lián)合Tremelimumab一線治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的總生存期，該項(xiàng)開放標(biāo)簽的、隨機(jī)對照Ⅲ期研究(DANUBE)自23個(gè)國家/地區(qū)的224個(gè)學(xué)術(shù)研究中心、醫(yī)院和腫瘤診所入組未經(jīng)治療的、無法切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者(≥18歲，ECOG PS評分為0或1)。

患者等比分予Durvalumab 1500 mg q28單藥，Durvalumab 1500 mg聯(lián)合Tremelimumab 75 mg q28最多4劑繼以Durvalumab 1500 mg q28維持，或標(biāo)準(zhǔn)化療(吉西他濱聯(lián)合順鉑;吉西他濱聯(lián)合卡鉑，視順鉑適用性而定)最多6個(gè)周期，并根據(jù)順鉑適用性、PD-L1狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移或肝肺聯(lián)合轉(zhuǎn)移來分層。

共同的主要終點(diǎn)為PD-L1高表達(dá)患者中Durvalumab單藥與化療的總生存，以及在意向性治療人群中Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab與化療的總生存。

結(jié)果顯示，2015年11月24日至2017年3月21日，Durvalumab組、Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab組和化療組分別隨機(jī)入組患者346例、342例和344例。至2020年1月27日數(shù)據(jù)截止，所有患者對生存期的中位隨訪時(shí)間為41.2個(gè)月(IQR：37.9~43.2個(gè)月)。在PD-L1高表達(dá)人群中，Durvalumab組(209例)的中位總生存期為14.4個(gè)月(95%CI 10.4~17.3個(gè)月)，化療組(207例)為12.1個(gè)月(95%CI 10.4~15.0個(gè)月;HR=0.89，95%CI 0.71~1.11，P=0.30)。

在意向性治療人群中，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab組的中位總生存期為15.1個(gè)月，化療組為12.1個(gè)月(HR=0.85，95%CI 0.72~1.02，P=0.075)，Durvalumab單藥不優(yōu)于化療，中位OS為13.2個(gè)月(HR=0.99，95%CI 0.83~1.17)。

在PD-L1高表達(dá)患者中開展的二次分析顯示，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab相對化療改善了中位OS(17.9個(gè)月;HR=0.74，95%CI 0.59~0.93)，里程碑分析顯示Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab的1年生存率(63% vs. 51%)和2年生存率(44% vs. 29%)均有改善。Durvalumab單藥治療PD-L1高表達(dá)者的中位OS為14.4個(gè)月，而含鉑化療的為12.1個(gè)月(HR=0.89，95%CI 0.71~1.11，P=0.30)。

Durvalumab單藥組最可能疾病進(jìn)展，且為最佳緩解(ITT人群為53%，PD-L1高表達(dá)人群為51%)，而化療組僅18%~20%。Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab組中ITT人群和PD-L1高表達(dá)人群分別有42%和34%的患者以疾病進(jìn)展為最佳緩解。ITT人群，Durvalumab單藥組、Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab組和化療組的中位PFS分別為2.3個(gè)月、3.7個(gè)月和6.7個(gè)月;在PD-L1高表達(dá)組則分別為2.4個(gè)月、4.1個(gè)月和5.8個(gè)月。

在ITT人群和PD-L1高表達(dá)人群中，化療者的總緩解率(ORR)最高，分別為49%和48%，完全緩解率分別為6%和7%;Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab治療者的ORR分別為36%和47%，完全緩解率分別為8%和12%。Durvalumab單藥的ORR最低，在ITT人群中為26%，在PD-L1高表達(dá)人群中為28%，完全緩解率分別為8%和10%。

在安全集，Durvalumab組3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為14%，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab組為27%，化療組為60%;Durvalumab組最常見的、治療相關(guān)的3~4級(jí)不良事件為脂肪酶升高(7例，2%)，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab組也為脂肪酶升高(16例，5%)，化療組為中性粒細(xì)胞減少(66例，21%);重度的治療相關(guān)不良事件依次發(fā)生30例(9%)、78例(23%)和50例(16%);研究藥物所致死亡分別為2例(1%，急性肝衰竭和肝炎)、2例(1%，膿毒癥性休克和肺炎)和1例(<1%，急性腎損傷)。

研究者表示，如果在PD-L1陽性患者中聯(lián)合用藥，該研究將獲得陽性結(jié)果;但不能這樣做。雖然化療在初步的疾病控制方面更優(yōu)，但Durvalumab單藥以及聯(lián)合Tremelimumab與長期的持續(xù)緩解相關(guān)。另有瑞士學(xué)者Cathomas表示，符合鉑類標(biāo)準(zhǔn)的患者先接受化療，有緩解者或病情穩(wěn)定者應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用最近FDA批準(zhǔn)的抗PD-L1藥物Avelumab維持治療。

(編譯 李肇惠 王成武)