澳大利亞弗林德斯大學Hopkins等針對兩項阿特珠單抗試驗1360例患者的析因分析顯示，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可能會降低阿特珠單抗對晚期/轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的益處，縮短阿特珠單抗治療者的總生存期和無進展生存期，但不影響匹配隊列化療者的生存期。(Clin Cancer Res. 2020年9月15日在線版 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1876)

越來越多的證據(jù)表明，PPI在腸道微生態(tài)環(huán)境中誘導的變化會影響免疫檢查點抑制劑(ICI)的療效。最近的一項匯總分析發(fā)現(xiàn)，阿特珠單抗治療晚期非小細胞肺癌時，PPI和抗生素的應(yīng)用與較差的生存相關(guān)，而在化療中無此相關(guān)性(Ann Oncol. 2020; 31: 525-531. doi: 10.1016/j.annonc.2020.01.006)。

但相關(guān)機制并不明確。 PPI與T細胞耐受性、藥代動力學變化和腸道菌群多樣性的降低均相關(guān)。越來越明顯的是，腸道菌群的改變會影響體內(nèi)平衡，免疫反應(yīng)，癌癥的預(yù)后和ICI療效。

為了探究PPI與腸道菌群的顯著改變相關(guān)(受胃酸程度和胃酸改變共同驅(qū)動)這一假設(shè)，且這些變化可能影響免疫治療，該項匯總分析自IMvigor210試驗和IMvigor211試驗中納入阿特珠單抗治療的尿路上皮癌患者水平的數(shù)據(jù)，以阿特珠單抗治療前30天至治療后30天為時間段，比較了期間使用PPI的471例患者的結(jié)局與889例未用PPI患者的結(jié)局，并校正了腫瘤的組織學、既往治療線數(shù)、轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量、年齡、體質(zhì)指數(shù)、體能狀態(tài)和其他潛在的混雜因素。

結(jié)果顯示，使用PPI與阿特珠單抗治療者總生存期(HR=1.52，95%CI 1.27~1.83，P<0.001)和無進展生存期(HR=1.38，95%CI 1.18~1.62，P<0.001)的縮短均顯著相關(guān)，但化療組無此相關(guān)性。使用PPI還與ICI客觀緩解率的降低相關(guān)(HR=0.51，95%CI 0.32~0.82，P=0.006)。在隨機試驗中，當使用PPI時，阿特珠單抗對比化療似乎并無總生存獲益(HR=1.04，95%CI 0.81~1.34)，但當不使用PPI時則有了實質(zhì)性的獲益(HR=0.69，95%CI 0.56~0.84)。在PD-L1 IC 2/3患者中，結(jié)果一致。

若在使用PPI時還同步應(yīng)用了抗生素，則阿特珠單抗治療者的總生存甚至更差(HR=2.51，95%CI 1.12~5.59)，不聯(lián)用抗生素時的生存相對略好(HR=1.44，95%CI 1.19~1.74)。

在腫瘤患者中，PPI過度使用率或不當使用率或可高至50%。該研究發(fā)現(xiàn)，非必要性的PPI使用需要非常謹慎，特別是當使用免疫檢查點抑制劑治療尿路上皮癌時。研究者呼吁，對其他類型的ICI、癌癥類型和化療方案應(yīng)進一步調(diào)查。

PPI治療的劑量和依從性尚不明確，但研究者指出，超過90%的PPI治療者出于長期原因而應(yīng)用PPI，最常見的是胃黏膜保護作用和治療胃食管反流病(GERD)，其中奧美拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑最常用。使用PPI與首次出現(xiàn)的阿特珠單抗相關(guān)的不良事件間無顯著的相關(guān)性。

(編譯 孫進國)