澳大利亞弗林德斯大學(xué)Hopkins等針對(duì)兩項(xiàng)阿特珠單抗試驗(yàn)1360例患者的析因分析顯示，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可能會(huì)降低阿特珠單抗對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的益處，縮短阿特珠單抗治療者的總生存期和無進(jìn)展生存期，但不影響匹配隊(duì)列化療者的生存期。(Clin Cancer Res. 2020年9月15日在線版 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1876)

越來越多的證據(jù)表明，PPI在腸道微生態(tài)環(huán)境中誘導(dǎo)的變化會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的療效。最近的一項(xiàng)匯總分析發(fā)現(xiàn)，阿特珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌時(shí)，PPI和抗生素的應(yīng)用與較差的生存相關(guān)，而在化療中無此相關(guān)性(Ann Oncol. 2020; 31: 525-531. doi: 10.1016/j.annonc.2020.01.006)。

但相關(guān)機(jī)制并不明確。 PPI與T細(xì)胞耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)變化和腸道菌群多樣性的降低均相關(guān)。越來越明顯的是，腸道菌群的改變會(huì)影響體內(nèi)平衡，免疫反應(yīng)，癌癥的預(yù)后和ICI療效。

為了探究PPI與腸道菌群的顯著改變相關(guān)(受胃酸程度和胃酸改變共同驅(qū)動(dòng))這一假設(shè)，且這些變化可能影響免疫治療，該項(xiàng)匯總分析自IMvigor210試驗(yàn)和IMvigor211試驗(yàn)中納入阿特珠單抗治療的尿路上皮癌患者水平的數(shù)據(jù)，以阿特珠單抗治療前30天至治療后30天為時(shí)間段，比較了期間使用PPI的471例患者的結(jié)局與889例未用PPI患者的結(jié)局，并校正了腫瘤的組織學(xué)、既往治療線數(shù)、轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量、年齡、體質(zhì)指數(shù)、體能狀態(tài)和其他潛在的混雜因素。

結(jié)果顯示，使用PPI與阿特珠單抗治療者總生存期(HR=1.52，95%CI 1.27~1.83，P<0.001)和無進(jìn)展生存期(HR=1.38，95%CI 1.18~1.62，P<0.001)的縮短均顯著相關(guān)，但化療組無此相關(guān)性。使用PPI還與ICI客觀緩解率的降低相關(guān)(HR=0.51，95%CI 0.32~0.82，P=0.006)。在隨機(jī)試驗(yàn)中，當(dāng)使用PPI時(shí)，阿特珠單抗對(duì)比化療似乎并無總生存獲益(HR=1.04，95%CI 0.81~1.34)，但當(dāng)不使用PPI時(shí)則有了實(shí)質(zhì)性的獲益(HR=0.69，95%CI 0.56~0.84)。在PD-L1 IC 2/3患者中，結(jié)果一致。

若在使用PPI時(shí)還同步應(yīng)用了抗生素，則阿特珠單抗治療者的總生存甚至更差(HR=2.51，95%CI 1.12~5.59)，不聯(lián)用抗生素時(shí)的生存相對(duì)略好(HR=1.44，95%CI 1.19~1.74)。

在腫瘤患者中，PPI過度使用率或不當(dāng)使用率或可高至50%。該研究發(fā)現(xiàn)，非必要性的PPI使用需要非常謹(jǐn)慎，特別是當(dāng)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療尿路上皮癌時(shí)。研究者呼吁，對(duì)其他類型的ICI、癌癥類型和化療方案應(yīng)進(jìn)一步調(diào)查。

PPI治療的劑量和依從性尚不明確，但研究者指出，超過90%的PPI治療者出于長期原因而應(yīng)用PPI，最常見的是胃黏膜保護(hù)作用和治療胃食管反流病(GERD)，其中奧美拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑最常用。使用PPI與首次出現(xiàn)的阿特珠單抗相關(guān)的不良事件間無顯著的相關(guān)性。

(編譯 孫進(jìn)國)