《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)與ESMO同期正式發(fā)表ADAURA研究結(jié)果，表明ⅠB~ⅢA期非小細胞肺癌(NSCLC)患者完全切除術(shù)后，使用奧希替尼顯著延長無病生存期(DFS)。廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授為論文并列第一作者和通訊作者，中國醫(yī)學科學院附屬腫瘤醫(yī)院赫捷教授、上海交通大學附屬上海胸科醫(yī)院陸舜教授也是主要作者。

ESMO年會上，ADAURA研究的CNS復發(fā)部位分析結(jié)果以LBA形式公布，研究全文在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上同步發(fā)表。(摘要號 LBA 1)

這也是繼2015年AURA、2016年AURA3，2017年FLAURA和2019年FLAURA OS結(jié)果之后，奧希替尼第5次問鼎NEJM。奧希替尼在短短5年時間，迅速實現(xiàn)了從后線到一線，再到輔助治療的多個角色轉(zhuǎn)型，成為藥物研發(fā)布局的成功典范。奧希替尼以46%的2年DFS率提高(90% vs. 44%;HR=0.17)的絕對優(yōu)勢大獲全勝，也使得爭議多年的靶向藥物能否用于輔助治療的問題塵埃落定。

該研究入組ⅠB~ⅢA期EGFR突變早期NSCLC患者，在術(shù)后接受或不接受輔助化療之后，序貫奧希替尼或安慰劑輔助治療持續(xù)3年。既往公布的研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長了Ⅱ~ⅢA期患者的中位無病生存期(DFS，未達到 vs. 20.4個月，P<0.0001)，降低了83%的疾病復發(fā)或死亡風險(HR=0.17)，達到主要研究終點。

在本次ESMO大會上，ADAURA研究進行腦轉(zhuǎn)移相關(guān)數(shù)據(jù)的亞組結(jié)果報道。經(jīng)過22個月的中位隨訪時間，數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼組有更少的腦病灶復發(fā)率(1% vs. 10%)。奧希替尼組的顱內(nèi)中位DFS未達到，安慰劑組為48.2個月(HR=0.18，P<0.0001)。

ADAURA研究是首個在全球范圍內(nèi)開展的EGFR TKI對比安慰劑輔助治療的Ⅲ期臨床研究，也是首個三代EGFR TKI輔助治療的大樣本研究。研究入組了682例完全切除術(shù)后的ⅠB~ⅢA期EGFR突變陽性NSCLC患者，無論接受輔助化療與否均可入組，分別接受奧希替尼(339例)和安慰劑(343例)，主要終點為Ⅱ~ⅢA期患者的DFS。次要終點為ⅠB~ⅢA期患者的DFS、OS和安全性。基于奧希替尼突破性的療效，研究結(jié)果提前揭盲并在2020年ASCO年會上首次報告初步結(jié)果。

剛剛公布的最新研究結(jié)果顯示，Ⅱ~ⅢA期患者2年DFS率分別為90%和44%(HR=0.17，99.06%CI 0.11~0.26，P<0.001);在總?cè)巳褐校?年DFS率分別為89%和52%(HR=0.20，99.12%CI 0.14~0.30，P<0.001)。2年時，奧希替尼組和安慰劑組分別有98%和85%的患者仍然生存，且未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移(HR=0.18，95%CI 0.10~0.33)。在藥物安全性方面也獲得了和奧希替尼以往研究一致的數(shù)據(jù)，≥3級的不良事件較其他TKI略低。

(編譯 王艷平 程旭)

研究者說

ADAURA研究未采用以往研究中靶向頭對頭化療的設(shè)計方式，而是遵循治療，根據(jù)分期先給予患者輔助化療后再行奧希替尼或安慰劑輔助治療，這種設(shè)計方式對更好地明確靶向輔助獲益人群更為有利。結(jié)果顯示2年DFS率在ⅠB、Ⅱ和ⅢA期是一致的，這也使得ADAURA成為全球第一個在ⅠB~ⅢA期NSCLC患者中都有DFS顯著獲益的臨床研究，進一步擴大了TKI輔助治療的適用人群。

ADAURA在以往研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，延長了輔助用藥的時間，所有患者都接受了3年的奧希替尼治療。目前還沒有充分證據(jù)提供最佳用藥時長。奧希替尼的中位持續(xù)暴露時間長達22.5個月，DFS的獲益可能與用藥時長有關(guān)。延長輔助治療的時間或許是未來治療的趨勢。

ADJUVANT研究的術(shù)后復發(fā)模型顯示吉非替尼最常見的首次遠處轉(zhuǎn)移部位為CNS。以往有研究顯示、低劑量奧希替尼就可穿透血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布;在AURA3和FLAURA研究中，奧希替尼也顯示出了非常好的顱內(nèi)療效。本次ADAURA在ESMO公布的CNS數(shù)據(jù)顯示在2年時，奧希替尼組和安慰劑組分別有98%和85%的患者仍然生存且未出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移，奧希替尼降低了82%的腦轉(zhuǎn)移或死亡風險，奧希替尼組的CNS中位DFS尚未達到，而安慰劑組CNS中位DFS為48.2個月。

隨著ADAURA的成功，全球或?qū)㈤_啟EGFR TKI輔助治療的全新時代。奧希替尼輔助治療的耐藥機制、復發(fā)模式、DFS能否轉(zhuǎn)化為OS獲益等問題仍需更長時間和進一步探索來解答。