第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑Lorlatinib(勞拉替尼)在晚期ALK+ 非小細胞肺癌(NSCLC)中顯示抗腫瘤活性及顱內(nèi)抗腫瘤活性。會上，CROWN研究首次公布中期分析結果，該研究是一項開放標簽、隨機、多中心、Ⅲ期研究，旨在評估Lorlatinib對比克唑替尼在初治ALK+ NSCLC患者中的療效和安全性(NCT03052608)。(摘要號 LBA 2)

該研究在23個國家、104個研究中心入組ALK+ ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，患者按1 : 1比例隨機分組分別接受Lorlatinib (100 mg qd)或克唑替尼(250 mg bid)治療，分層因素包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉移和種族等。主要終點是盲態(tài)獨立中心評估(BICR)的無進展生存期(PFS)。次要終點包括研究者評估的PFS、BICR評估的客觀緩解率(ORR)和顱內(nèi)ORR、總生存期(OS)和安全性。

在隨機分配的296例患者中，291例患者接受了治療。2020年3月20日截止數(shù)據(jù)時，Lorlatinib和克唑替尼組的隨訪時間分別為18.3個月和14.8個月，與克唑替尼相比，Lorlatinib使患者的中位PFS顯著延長，中位PFS(由BICR評估)分別為未達到和9.3個月(HR=0.28，P<0.001)。

研究者評估的中位PFS也有顯著改善，兩組的中位PFS分別為未達到和9.1個月(HR=0.21，P<0.001)。PFS亞組分析結果同樣支持Lorlatinib治療。

Lorlatinib組和克唑替尼組中，由BICR評估的ORR分別為76%和58%?；€可測量病灶患者中，Lorlatinib組和克唑替尼組的顱內(nèi)緩解率分別為82%和23%，其中完全緩解率分別為71%和8%。Lorlatinib組和克唑替尼組的至CNS進展時間分別為未達到和16.6個月(HR=0.07，P<0.001)，CNS疾病進展風險降低93%。

Lorlatinib組和克唑替尼組3~4級不良事件的發(fā)生率分別為72%和56%，嚴重不良事件的發(fā)生率分別為34%和27%。因不良事件導致永久停藥的患者比例，兩組分別為7%和9%，因不良事件導致劑量中斷的患者比例分別為49%和47%。Lorlatinib常見不良反應為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、水腫、體重增加、外周神經(jīng)病變等。

生活質量分析結果顯示，與基線全球生活質量評分相比，Lorlatinib組提高的平均分數(shù)更高，兩組的差異值為4.65(95%CI 1.14~8.16，P<0.01)，Lorlatinib帶來了生活質量的改善。

該研究顯示，與克唑替尼相比，Lorlatinib可為晚期ALK+ NSCLC患者帶來有統(tǒng)計學意義和臨床意義的PFS改善，能顯著提高整體人群和顱內(nèi)的ORR，帶來生活質量的提高。盡管Lorlatinib 3~4級不良事件的發(fā)生率更高，但主要為實驗室指標的異常，未表現(xiàn)出癥狀同時易于管理。與目前的ALK靶向藥物數(shù)據(jù)相比，Lorlatinib一線治療數(shù)據(jù)毫不遜色，研究結果支持Lorlatinib作為有效的一線治療方案用于晚期ALK+ NSCLC。

(編譯 胡靜)