會(huì)上，免疫治療在消化系統(tǒng)腫瘤的治療中大放異彩。食管癌領(lǐng)域最重磅級(jí)研究——Keynote-590研究在會(huì)上以口頭報(bào)告的形式公布。研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療可為晚期食管癌患者帶來顯著的生存獲益。(摘要號(hào) LBA 8)

Keynote-590研究是一項(xiàng)探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管癌的全球多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、Ⅲ期臨床研究，旨在探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合單純化療作為食管癌一線治療的療效，化療方案為5-FU聯(lián)合順鉑，分層因素為地域(亞洲對(duì)比非亞洲區(qū)域)、病理類型(腺癌對(duì)比鱗癌)及ECOG評(píng)分(0分對(duì)比1分)。主要研究終點(diǎn)為OS和PFS，次要研究終點(diǎn)是客觀有效率(ORR，RECIST v1.1)。

研究入組749例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，其中食管鱗癌548例?；颊唠S機(jī)分配至帕博利珠單抗200 mg q3w(至多35個(gè)周期)聯(lián)合化療(簡(jiǎn)稱P+C組，373例)、或安慰劑+化療(簡(jiǎn)稱C組，376例)。兩組在基線臨床病理特征方面基本均衡，亞洲區(qū)域患者均在52.4%~52.5%，鱗癌患者占72.9%~73.5%，PD-L1 CPS≥10的比例在49.9%~52.4%。

在總體人群中，P+C組的生存時(shí)間明顯優(yōu)于C組，中位總生存時(shí)間(mOS：12.4個(gè)月 vs 9.8個(gè)月，P < 0.0001，HR=0.73，95%CI 0.62~0.86)。進(jìn)一步分析CPS≥10的患者中，P+C組的生存優(yōu)勢(shì)更加顯著(13.5個(gè)月 vs 9.4個(gè)月，P<0.0001，HR=0.62，95%CI 0.49~0.78)。

亞組分析顯示，食管腺癌亞組中，P+C組患者的生存時(shí)間對(duì)比C組有一定延長(zhǎng)，但差異未達(dá)顯著性(HR=0.74，95%CI 0.54~1.02)。而在食管鱗癌亞組中，P+C組的生存獲益顯著優(yōu)于C組(mOS：12.6個(gè)月 vs 9.8個(gè)月，P=0.0006，HR=0.72，95%CI 0.60~0.88);尤其在PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌中，P+C組的獲益優(yōu)勢(shì)更明顯(13.9個(gè)月 vs 8.8個(gè)月，P<0.0001，HR=0.57，95%CI 0.43~0.75)。

在無進(jìn)展生存(PFS)方面，所有人群、PD-L1 CPS≥10人群和食管鱗癌人群均達(dá)到研究終點(diǎn)，即在三個(gè)人群中，P+C組的PFS都顯著優(yōu)于C組(所有人群：mOS：6.3個(gè)月 vs 5.8個(gè)月，P<0.0001，HR=0.65，95%CI 0.55~0.76;PD-L1 CPS≥10人群：7.5個(gè)月 vs 5.5個(gè)月，P<0.0001，HR=0.51，95%CI 0.41~0.65;食管鱗癌人群，6.3個(gè)月 vs 5.8個(gè)月，P<0.0001，HR=0.65，95%CI 0.54~0.78)。

近期療效方面，P+C組的客觀有效率較高(45.0% vs 29.3%)、應(yīng)答響應(yīng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)(8.3個(gè)月 vs 6.0個(gè)月，P<0.0001)。在治療相關(guān)不良事件方面，兩組間差別并不顯著，P+C組對(duì)比C組為98.4% vs 97.3%;3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件，P+C組對(duì)比C組為71.9% vs 67.6%;3級(jí)以上免疫介導(dǎo)的不良事件和輸注反應(yīng)，P+C組對(duì)比C組為7.0% vs 2.2%。

(編譯 馮如)

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 沈琳教授述評(píng)

KEYNOTE-590研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較化療可以為包括ESCC、腺癌以及EGJ所有晚期食管癌患者帶來OS、PFS、ORR和DOR的明顯獲益，這一大幅度的生存獲益在所有患者中均有確切的體現(xiàn)。因此，這一聯(lián)合治療模式的優(yōu)勢(shì)是無可爭(zhēng)議的，這項(xiàng)備受矚目的研究能獲得這一顯著的療效優(yōu)勢(shì)也在預(yù)料之中。

既往KEYNOTE-181及ATTRACTION-3研究探索發(fā)現(xiàn)，在晚期食管癌二線治療中免疫單藥治療較化療可明顯提高OS，但未發(fā)現(xiàn)PFS方面的顯著獲益。在晚期食管癌患者中，免疫單藥治療和化療可能的獲益人群相當(dāng)，或者前者更少，但是中位PFS通常是指50%的人群未發(fā)生疾病進(jìn)展的時(shí)間，免疫治療的“拖尾效應(yīng)”比較明顯，但在50%的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，這一優(yōu)勢(shì)可能無法顯現(xiàn)。此次，KEYNOTE-590研究聯(lián)合了免疫治療和化療，在保證免疫治療優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，通過與化療的聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同作用，使更多患者獲益，因此，mPFS有了顯著的改善。研究結(jié)果顯示，無論是mPFS、ORR這類近期療效或是mOS這類遠(yuǎn)期療效，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均可為患者帶來全面的生存獲益。

食管鱗癌的治療進(jìn)展停滯多年，KEYNOTE-590研究結(jié)果的發(fā)布標(biāo)志著免疫治療在食管癌治療領(lǐng)域的探索一飛沖天，引領(lǐng)了整個(gè)消化道腫瘤的免疫治療發(fā)展。

回顧免疫治療在晚期食管癌的循證之路，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT研究分別探索了免疫單藥治療對(duì)比化療二線治療的療效，三項(xiàng)研究聚焦人群存在明顯差異。其中，KEYNOTE-181研究納入了全球患者，亞組分析顯示，亞洲人群的OS獲益更加明顯;ATTRACTION-3研究中約96%的患者為亞洲人群;而ESCORT研究納入的是中國(guó)晚期食管鱗癌患者。似乎可以觀察到，中國(guó)人群免疫治療的獲益優(yōu)于其他亞洲人群，而亞洲人群的獲益優(yōu)于非亞洲人群。

KEYNOTE-590研究不僅納入亞洲人群還有非亞洲人群。不同于亞洲人群，歐美人群中食管腺癌的發(fā)生率更高。研究同樣納入了部分胃食管結(jié)合部腺癌患者。OS和PFS的生存獲益在亞洲和非亞洲人群、ESCC和腺癌不同的亞組中均有全面體現(xiàn)，其中，亞洲人群在OS(HR=0.64，95%CI 0.51-0.81)和PFS(HR=0.59，95%CI 0.47-0.73)方面的獲益更為顯著。

KEYNOTE-590研究中的化療方案是兼顧鱗癌和腺癌的5-FU聯(lián)合順鉑，在中國(guó)的臨床實(shí)踐中，化療方案多采用更針對(duì)鱗癌的紫杉類聯(lián)合順鉑，對(duì)于這一點(diǎn)差異，期待將來國(guó)內(nèi)開展類似的臨床研究。

KEYNOTE-590研究對(duì)臨床實(shí)踐的影響非常明確，毫無疑問必將改變?nèi)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41540.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">食管癌治療指南，如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南、ESMO指南、亞洲和中國(guó)臨床實(shí)踐指南等。研究顯示，免疫聯(lián)合化療可將所有人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%，而在ESCC PD-L1 CPS≥10的患者中更是降低了43%，較既往食管癌的臨床研究有著明顯優(yōu)勢(shì)，因此，研究結(jié)果的發(fā)布將全方位改變臨床實(shí)踐。

免疫治療在食管癌中的應(yīng)用類似于其他實(shí)體瘤，一線治療療效優(yōu)于二線治療，未來輔助治療、甚至新輔助治療的探索可能帶來更大的臨床獲益。在疾病早期階段，免疫耗竭狀態(tài)的可能性更小，因此其對(duì)免疫治療的反應(yīng)更好，早期應(yīng)用免疫治療可帶來更優(yōu)的療效。食管癌的治療已經(jīng)真真切切、全方位步入了免疫治療時(shí)代，KEYNOTE-590研究作為首個(gè)晚期食管癌一線免疫治療的探索，貢獻(xiàn)巨大。