中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張力教授在會上報告了CTONG1706(ACTIVE)研究，口服雙酪氨酸酶抑制劑(TKI)聯(lián)合一線治療EGFR突變晚期患者，聯(lián)合治療有明顯的PFS獲益。研究探索分析了聯(lián)合治療的優(yōu)勢人群，且發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療不干擾耐藥機制，對后續(xù)治療選擇無影響，阿帕替尼聯(lián)合EGFR-TKI可能是未來EGFR突變晚期NSCLC一線治療的可選甚至優(yōu)選方案，尤其針對既往EGFR-TKI單藥治療獲益有限的患者，阿帕替尼聯(lián)合治療是一個有望實現(xiàn)更多生存獲益的選擇。(摘要號 LBA 50);

研究入組未經治療的EGFR 突變(19外顯子缺失或21L858R點突變)的NSCLC患者隨機(1 : 1)分配為阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼與安慰劑聯(lián)合吉非替尼治療組，分層因素包括EGFR突變狀態(tài)、性別、ECOG(0，1)，主要終點為獨立影像學審查委員會(IRRC)評估的PFS(RECIST 1.1)，次要終點包括研究者(INV)評估的PFS等。并通過二代測序(NGS)分析基線和疾病進展后的樣本以探索療效預測因子和獲得性耐藥機制。

共313例患者入組研究，中位隨訪時間為15.8個月，結果顯示相比對照組的10.2個月，阿帕替尼與吉非替尼聯(lián)合組的中位PFS(IRCC)為13.7個月(HR=0.71，95%CI 0.54~0.95，P=0.0189)，延長了3.5個月;且PFS(INV)也具有延長的獲益趨勢(HR=0.71，95%CI 0.53~0.95)。

由于試驗組入組更多諸如肝轉移等在原來EGFR-TKI單藥治療中獲益有限的患者，在校正后HR=0.61，患者PFS獲益會更大，即口服雙靶聯(lián)合能有效降低患者疾病進展或死亡風險39%。兩組的客觀緩解率(ORR)相似，雙TKI組的療效明顯更持久，中位緩解持續(xù)時間達到12.9個月，而吉非替尼組為9.3個月(P=0.005)。

NGS對血漿腫瘤游離DNA(ctDNA)的探索性分析表明，雙TKI方案在合并TP53突變的亞組人群中展現(xiàn)出獲益趨勢(HR=0.56，95%CI 0.31~1.01)，基線時伴有TP53突變的患者更可能從雙靶聯(lián)合治療中得到PFS獲益，尤其TP53外顯子8突變患者更顯著(HR=0.24，95%CI 0.06~0.91)，提示伴TP53基因突變患者可能是聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢人群。共突變在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者中普遍存在，NSCLC可能不再被視為單一的致癌驅動疾病，提前發(fā)現(xiàn)共突變有助于優(yōu)化患者的治療選擇，避免單藥治療短期耐藥以及聯(lián)合治療無效或聯(lián)合可能增加的毒副反應。

研究發(fā)現(xiàn)T790M突變仍然是NSCLC疾病進展后主要的潛在耐藥機制，對患者外周血進行T790M突變的檢測，發(fā)現(xiàn)兩組的T790M突變率相似，聯(lián)合模式未改變一線單藥治療的耐藥機制，從而不影響二線進行三代EGFR-TKI治療方案選擇，雙TKI在耐藥后也能較好地序貫使用奧希替尼。 (編譯 張倩)

研究者說

在亞洲，30%~40%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者伴有表皮生長因子受體(EGFR)驅動基因突變，高于歐美人群的22%。目前針對EGFR突變陽性NSCLC患者的一線標準治療為酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，吉非替尼屬于第一代EGFR-TKI，盡管既往研究已表明其高效低毒的特點，但在治療10個月左右就會出現(xiàn)耐藥，而其他二代、三代EGFR-TKI同樣也面臨耐藥的問題，這也是目前EGFR突變陽性NSCLC無法根治的重要原因。因此，探索出有效延緩EGFR-TKI耐藥的治療策略是近年來臨床有待解決的棘手問題。

已有研究表明使用EGFR和VEGFR信號通路的雙重阻滯法治療EGFR突變陽性的NSCLC比單獨使用EGFR-TKI更加有效，探索聯(lián)合治療方案已成為重要的突破口。既往JO25567研究、NEJ026研究、RELAY研究、BELIEF研究都顯示出聯(lián)合方案相較EGFR-TKI單藥治療顯著延長了無進展生存期(PFS)，且不良反應可耐受。

但縱觀其研究設計特點，無疑都是需靜脈給藥的抗血管生成藥物作為EGFR-TKI的治療拍檔，每月至少住院一次進行靜脈給藥的治療方式無形中增加了患者的就診負擔。

阿帕替尼是我國首款針對血管內皮生長因子受體(VEGFR)，特別是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成TKI，既往阿帕替尼與吉非替尼口服雙靶聯(lián)合治療EGFR突變陽性NSCLC患者的試點研究已經顯現(xiàn)出初步臨床療效，且口服雙藥聯(lián)合模式臨床方便操作，患者依從性良好。

該研究作為第一項探討雙口服VEGFR-TKI與EGFR-TKI聯(lián)合治療EGFR突變陽性NSCLC的Ⅲ期研究，現(xiàn)已取得階段性的陽性成果，為探索NSCLC更加優(yōu)化的聯(lián)合治療新方案提供有力證據。