會上，首個KRAS G12C抑制劑Sotorasib臨床試驗結(jié)果公布，研究論文同期發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。Sotorasib抑制KRAS G12C治療晚期實體瘤的首個Ⅰ期研究結(jié)果喜人。(N Engl J Med. 2020; 383: 1207-1217.doi: 10.1056/NEJMoa1917239; 2020 ESMO. 摘要號1257O)

KRAS蛋白在調(diào)節(jié)細胞生長，增殖和分化的正常細胞信號通路中很重要。KRAS中的某些突變會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的活化，從而可能導(dǎo)致癌癥的異常增殖。攜帶KRAS G12C突變的癌癥患者預(yù)后較差，大多數(shù)參加該試驗的患者對包括化療和免疫療法在內(nèi)的所有標(biāo)準(zhǔn)治療均無效。突變的KRAS蛋白一直被視為“不可成藥靶點”，因其對GTP的親和力高且缺乏可利用的結(jié)合口袋，目前尚無任何靶向KRAS突變的腫瘤療法通過審批。

KRAS p.G12C突變發(fā)生于13%的非小細胞肺癌(NSCLC)以及1%~3%的結(jié)直腸癌和其他腫瘤。Sotorasib是選擇性、不可逆性靶向KRAS p.G12C的小分子，優(yōu)化了與之前未被利用的一個表面凹槽之間的不可逆相互作用，使得效力和選擇性得到增強，有望幫助解決攜帶KRAS p.G12C突變的腫瘤患者治療難題。

Ⅰ期研究中，129例攜帶KRAS p.G12C突變的晚期實體瘤患者(59例NSCLC患者、42例結(jié)直腸癌患者和28例其他腫瘤患者)納入劑量遞增和擴展隊列。劑量遞增隊列(1至4)計劃的劑量水平為180、360、720和960 mg。107例患者(82.9%)停止治療，最常見原因是疾病進展。中位治療持續(xù)時間為3.9個月(0~16.6)。74例患者(57.4%)接受了≥3個月治療，38例患者(29.5%)接受了≥6個月治療。

未觀察到劑量限制性毒性作用或與治療相關(guān)的死亡。共計73例患者(56.6%)發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件;2例患者(1.6%)發(fā)生了嚴重不良事件。共計15例患者(11.6%)報告了與治療相關(guān)的3級或4級不良事件。與治療相關(guān)的3級不良事件包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高(4.7%的患者)、腹瀉(3.9%)、貧血(3.1%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平升高(2.3%)、血液堿性磷酸酶水平升高(1.6%)、肝炎(0.8%)、淋巴細胞計數(shù)減少(0.8%)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高(0.8%)和低鈉血癥(0.8%)。1例患者(0.8%)報告了與治療相關(guān)的4級ALT升高，ALT水平在Sotorasib降低劑量，糖皮質(zhì)激素逐漸降低劑量后恢復(fù)至基線水平;1例患者(0.8%)因與治療相關(guān)的3級ALT和AST水平升高而停藥。

共有78例患者(60.5%)接受過≥3線治療，75%的NSCLC患者和98%的結(jié)直腸癌患者接受過≥2線治療。在59例NSCLC患者中，53例(89.8%)接受過PD-1或者PD-L1抑制劑治療，所有患者(100%)均接受過鉑類化療。由于本試驗納入的大多數(shù)患者既往接受過各種模式的藥物治療，轉(zhuǎn)移性疾病接受過的抗癌治療的線數(shù)中位數(shù)為3(0~11)，上述安全性數(shù)據(jù)非常難能可貴。

NSCLC患者療效分析顯示，59例NSCLC患者亞組中位隨訪時間為11.7個月，中位無進展生存期為6.3個月。19例獲得完全或部分緩解，33例疾病穩(wěn)定，52例疾病控制。在960 mg隊列的34例患者中，35.3%(12例患者)獲得經(jīng)證實的緩解，91.2%(31例患者)疾病控制。

42例結(jié)直腸癌亞組的中位隨訪時間為12.8個月。3例患者獲得客觀緩解，31例疾病控制;中位無進展生存期為4.0個月。接受每日960 mg劑量治療的25例患者，3例獲得客觀緩解，20例疾病控制。

在其他類型腫瘤患者中，4例獲得緩解(1例胰腺癌、1例子宮內(nèi)膜癌、1例闌尾癌和1例黑色素瘤)，17例疾病穩(wěn)定，4例疾病進展。4例緩解分別持續(xù)4.4、6.9+、2.7和5.6個月。

研究者說

研究者表示,這是第一項揭示Sotorasib在接受過大量治療且攜帶KRAS p.G12C突變的實體瘤患者中表現(xiàn)出良好抗腫瘤前景的研究，有里程碑意義。限于Ⅰ期研究及患者數(shù)量，還不能全面揭示Sotorasib的臨床療效。

Sotorasib在這項研究中耐受性良好，它是第一種在任何癌癥中均表現(xiàn)出活性的KRAS抑制劑。這足以讓他們對開發(fā)靶向其他突變的其他KRAS抑制劑充滿希望。了解Sotorasib與其他療法的最佳組合，是下一步將其作為一種有效治療選擇的關(guān)鍵。

Sotorasib在接受過大量治療且攜帶KRAS p.G12C突變的實體瘤患者中表現(xiàn)出良好的安全性和有效性。在NSCLC或其他實體瘤患者中，進一步評估Sotorasib單藥治療或者Sotorasib與其他藥物聯(lián)合治療的試驗正在進行中(NCT04303780和NCT04185883)。目前的Sotorasib單藥療效還有提升空間，在可靠數(shù)據(jù)和理論指導(dǎo)下的聯(lián)合療法或可取得更好療效。

(編譯 秦廣印 胡靜)