美國麻省總醫(yī)院Gainor等報(bào)告，應(yīng)用Pralsetinib治療RET融合陽性肺癌時(shí)，循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)檢測發(fā)現(xiàn)獲得性耐藥相對罕見。ARROW研究中42例Pralsetinib治療后疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，ctDNA檢測發(fā)現(xiàn)4例為目標(biāo)靶點(diǎn)突變，另4例為脫靶改變，其他無明確定義的獲得性耐藥。(北美肺癌大會(huì)NACLC 2020)

Pralsetinib是針對RET改變的高效選擇性TKI，該改變見于1%~2%的NSCLC病例。Pralsetinib在設(shè)計(jì)時(shí)即有限制脫靶激酶的活性，且可靶向RET V804管家基因突變。根據(jù)ARROW研究的結(jié)果，Pralsetinib上個(gè)月自FDA獲批治療RET融合陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

該Ⅰ/Ⅱ期研究的最新分析顯示，116例可評估患者，客觀緩解率達(dá)65%(未治療組達(dá)73%)。完全緩解率為6%(未治療組為12%)，幾乎所有人都有一定程度的腫瘤縮小。中位的緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。在最新數(shù)據(jù)截止時(shí)，仍有75%的患者在接受治療。該研究未見RET管家基因突變。

目標(biāo)靶點(diǎn)突變見于RET G810和RET L730，均為體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)的可能耐藥的區(qū)域。脫靶改變包括3例MET擴(kuò)增和1例BRAF V600E突變，這與其他TKI治療NSCLC時(shí)的觀察結(jié)果一致。

在每次重新分期時(shí)及治療結(jié)束時(shí)，患者均需基線的血漿采樣，并應(yīng)用二代測序法PlasmaSELECT 64分析了58個(gè)不同基因的單核苷酸變異和插入缺失，以及RET的完整編碼區(qū)。該法還可檢測17個(gè)基因的重排和18個(gè)基因的擴(kuò)增。

1例女性患者在基線時(shí)發(fā)生CCDC6-RET融合，并出現(xiàn)了寡克隆耐藥。她曾接受過卡鉑聯(lián)合培美曲塞、貝伐珠單抗治療，繼以多西他賽。Pralsetinib治療2周后，ctDNA檢測發(fā)現(xiàn)CCDC6-RET融合被迅速清除，部分緩解維持6個(gè)月。第8個(gè)月有影像學(xué)進(jìn)展的證據(jù)，CCDC6-RET融合再現(xiàn)，為兩個(gè)獨(dú)立的突變G810C和T729_L730insL。

(編譯 劉玉琛)