局部晚期直腸癌的標準治療模式為卡培他濱為基礎(chǔ)的新輔助治療聯(lián)合全直腸系膜切除，在此基礎(chǔ)上，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的章真、朱驥教授團隊攜手全國17個中心歷時8年開展了CinClare研究，在UGT1A1基因的引導下，探索了新輔助放化療同期聯(lián)合伊立替康的療效，以期進一步提高局部晚期直腸癌患者的腫瘤退縮率，并使更多的患者獲益。CinClare研究結(jié)果顯示，同期聯(lián)用伊立替康可將病理完全緩解(pCR)率較標準治療組提升近1倍，為當前的治療模式提供了新方案。(J Clin Oncol. 2020年10月29日在線版. doi: 10.1200/JCO.20.01932)

作為新輔助放化療的聯(lián)合用藥，伊立替康的療效早已有了相關(guān)報道，但由于擔心患者的耐受性差而限制了伊立替康的廣泛應用。有研究報道，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)基因型是影響伊立替康劑量的關(guān)鍵因素。基于UGT1A1基因型區(qū)分伊立替康劑量可改善pCR率。因此，CinClare研究旨在探究新輔助放化療同期聯(lián)用伊立替康的療效，這也是首個在UGT1A1基因型指導下，將伊立替康聯(lián)用于局部晚期直腸癌新輔助放化療的Ⅲ期臨床試驗。

CinClare研究是一項在中國17個中心開展的隨機、開放標簽、多中心的Ⅲ期臨床試驗。入組標準為：患者年齡在18~75歲之間，經(jīng)組織病理學確認為直腸腺癌，腫瘤距離肛門≤10 cm，盆腔磁共振(MRI)顯示腫瘤的臨床分期為cT3~4和/或N+，常規(guī)的胸部和腹部CT掃描未見遠處轉(zhuǎn)移。其他的納入標準包括Karnofsky評分≥70;所有患者均接受UGT1A1基因型的檢測，并確定基因型為*1*1或*1*28型;骨髓造血功能及肝腎功能正常。

研究方案：對照組(CapRT)接受盆腔調(diào)強放療(50 Gy/25次)，同期口服卡培他濱(825 mg/m2，bid，d1~5)，放化療結(jié)束后2周采用卡培他濱加奧沙利鉑(XELOX)化療1程(奧沙利鉑130 mg/m2，d1，卡培他濱1000 mg/m2，bid，d1~14)。試驗組(CapIriRT)接受50 Gy/25次盆腔放療，同期口服卡培他濱(625 mg/m2，bid，d1~5)，每周接受1次伊立替康化療，并在放化療完成后2周進行卡培他濱加伊立替康(XELIRI)方案化療(伊立替康200 mg/m2，d1，卡培他濱1000 mg/m2，bid，d1~14)。

研究者根據(jù)患者的UGT1A1的基因型對患者的伊立替康周化療劑量進行了調(diào)整，對于UGT1A1* 1 * 1的患者，伊立替康的劑量為80 mg/m2，而UGT1A1 * 1 * 28型患者的劑量為65 mg/m2。放化療完成后8周進行手術(shù)，術(shù)后均采用5個周期的XELOX方案輔助化療。該試驗已在網(wǎng)站上注冊，編號為NCT02605265。

2015年11月至2017年12月，我國共17個中心招募了360例患者，4例因撤回知情同意被排除，共356例患者組成了改良的ITT(mITT)人群。CapRT組所有(100%)患者都接受了≥90%的放療和卡培他濱計劃劑量治療。在CapIriRT組中，有175例(98%)患者接受了≥90%的放療和卡培他濱計劃劑量治療，125例(70%)患者接受了至少4個周期的伊立替康化療。

CapRT組和CapIriRT組3~4級毒性反應的發(fā)生率分別為6%和38%。兩組在放化療期間最常見的3~4級毒性分別是白細胞減少癥(3% vs. 25%)，中性粒細胞減少癥(2% vs. 20%)和腹瀉(2% vs. 13%)。

CapRT組和CapIriRT組各有154例(87%)和157例(88%)患者接受了手術(shù)。CapRT組放化療結(jié)束至手術(shù)的中位間期為61天(45~104天)，CapIriRT組為62天(4~156天)。CapRT組和CapIriRT組患者接受腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(APR)的比例分別為39%和31%(P=0.120)，兩組術(shù)后出現(xiàn)3級以上并發(fā)癥的患者比例相似(11% vs. 15%;P=0.268)，手術(shù)后60天內(nèi)均無患者死亡。

CapRT組中有148例患者(96%)接受了根治手術(shù)，CapIriRT組有153例(97%)，兩組分別有7例(5%)和3例(2%)患者的環(huán)切緣≤1 mm。CapRT組和CapIriRT組分別有27例(18%)和53例(34%)患者達到了pCR(HR=1.93，P<0.001)。兩組的淋巴結(jié)陰性率分別為73%和74%。

在mITT人群中，CapRT組的pCR率為15%，CapIriRT組為30%(HR=1.96，P<0.001)。在CapRT組和CapIriRT組中分別有4例和6例患者在達到cCR后選擇“觀察等待”策略，各有20例和5例患者由于各種原因未進行手術(shù)，包括拒絕手術(shù)、失訪、無法手術(shù)或疾病進展。兩次敏感性分析均顯示主要終點的數(shù)據(jù)是一致的。

(編譯 李海龍 韓佳)

研究解讀

CinClare研究是首個探究在局部晚期直腸癌新輔助放化療中聯(lián)合卡培他濱和伊立替康劑量的Ⅲ期臨床試驗。該研究的pCR率從CapRT組的15%增加到CapIriRT組的30%，達到主要研究終點，但值得注意的是3~4級毒性反應的發(fā)生率也明顯增加(38%)，尤其是白細胞減少癥(25%)、中性粒細胞減少癥(20%)和腹瀉(13%)?？傮w而言，聯(lián)合伊立替康的新輔助放化療方案在中國人群中是安全可行的。

伊立替康是一種拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑。臨床前研究表明，伊立替康還可以與放療聯(lián)合產(chǎn)生良好的協(xié)同作用。但是，既往的Ⅰ/Ⅱ期試驗中，新輔助治療同期聯(lián)用伊立替康并未增加腫瘤的完全緩解率，究其原因，可能是由于伊立替康的劑量不足所致。有研究顯示，接受總伊立替康劑量為240 mg/m2的患者的pCR率為16%~35%，而總劑量為200 mg/m2的患者的pCR率為0。因此，研究者認為伊立替康僅在足夠劑量時才可能是理想的放射增敏劑。然而，由于伊立替康毒性限制了其在臨床試驗中的驗證。

有研究報道了UGT1A1基因型影響了伊立替康的最大耐受劑量(MTD)，然而缺乏大樣本研究的驗證。在白人中，UGT1A1* 1 * 1和* 1 * 28基因型的比例分別為46%和39%，而亞洲人群中這一比例分別為80%和16%。白人與亞洲人群中伊立替康的MTD也有顯著差別。因此，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院進行了一系列研究，探究UGT1A1基因型引導下新輔助放化療同期聯(lián)用伊立替康的劑量。Ⅰ期的劑量爬坡研究確定了* 1 * 1基因型患者的伊立替康MTD高達每周80 mg/m2，* 1 * 28基因型患者的MTD高達每周65 mg/m2。這一劑量明顯高于以往研究，也可能是提高pCR率的主要原因。CinClare研究是在此劑量爬坡的基礎(chǔ)上進行的Ⅲ期隨機對照研究，進一步證明了在UGT1A1基因型引導下新輔助治療同期聯(lián)合伊立替康可提升患者的pCR率。